2型糖尿病治疗药物的新发展
2型糖尿病治疗药物的新发展
2006年8月8日被墨西哥批准治疗2型糖尿病用药sitagliptin phosphate。本品的上市引起默克公司股价上升，也引起人们对二肽基肽酶Ⅳ(DDPIV)抑制剂这一类药物的普遍关注。
1 二肽基肽酶Ⅳ(DDPIV)抑制剂的机制
谈起二肽基肽酶Ⅳ抑制剂，首先要从胰高血糖素样肽片段(GLP-1，glucagons-likepeptide-1)说起。GLP1是肠促胰岛素(又称肠降血糖素，是一种在餐后分泌、有助于控制血糖的激素)家族中的一员，它具有促进胰岛素分泌，抑制胰升糖素释放，抑制胃排空，增加β细胞数量等作用。研究发现，GLP1类似物能够降低患者体重，更平稳地控制血糖水平，不会产生低血糖。此外，GLP1类似物还能维持、甚至可能改善2型糖尿病患者的基础和葡萄糖刺激后的β细胞功能，延缓疾病进程。以GLP1为靶点，产生2种新型的药物治疗途径：一种为以GLP1类似物为药物，另一种则是阻断体内GLP1的分解，由此产生的2类治疗2型糖尿病的新型治疗药物：GLP1类似物和二肽基肽酶Ⅳ抑制剂。
DPPⅣ抑制剂通过抑制DPP-Ⅳ(负责降解GLP1的酶)的活性来维持体内GLP1水平。在临床研究中， DPP-Ⅳ抑制剂显示出良好的治疗效果，而且，此药似乎不会引起患者体重增加，其导致低血糖的风险也非常小。
礼来公司研制的GLP1类似物Byetta(Exenatide)已于2005年上市并能够能够安全、有效地控制口服降糖药治疗无效的2型糖尿病患者的血糖水平。而今年8月，首个二肽基肽酶Ⅳ(DDPIV)抑制剂Januvia(sitagliptin phosphate)在墨西哥获准上市。在美国，默克公司在2006年2月向FDA提交了上市申请，目前正在等待之中。
2 二肽基肽酶Ⅳ(DDPIV)抑制剂的地位
目前，以刚刚上市的Exenatide为代表的胰升糖素样肽(GLP1)类似物正处于新型降糖药研发领域的前沿，紧随其后的是小分子二肽基肽酶Ⅳ(DPPⅣ)和过氧化物酶体增殖活化受体/(PPAR/)双重激动剂。
3大类主要的新型降糖药
a. GLP1类似物：肠促胰岛素(又称肠降血糖素)类似物。促进胰岛素分泌，抑制胰升糖素释放。
代表药物：礼来公司研制的GLP1类似物Byetta(Exenatide)
b.DDPIV抑制剂：通过抑制DPPⅣ(负责降解GLP1的酶)的活性来维持体内GLP1水平。
代表药物：默克公司的Januvia(sitagliptin phosphate)和诺华公司的vildagliptin，前者已在墨西哥上市。
c. PPAR/双重激动剂：过氧化物酶体增殖物活化受体α、γ双重激动剂。它不但具有噻唑烷二酮类药物减少胰岛素抵抗的作用，而且还可改善脂质代谢过程。
代表药物：默克公司的Muraglitizar 。
2005年9月9日美国FDA发出本品治疗2型糖尿病的可批准函，但随后在2005年底，FDA要求默克对新型糖尿病药物muraglitizar提交更多的安全性数据，使得本品到目前无法上市，这类药物的前景仍不明朗。
从长远来看，能够口服的DPP-IV抑制剂也许会比需注射给药的GLP1类似物更有竞争优势。据摩根斯坦利分析，DDPIV抑制剂在美国将形成30亿美元的市场规模，并可能抢占磺脲类药物一半的市场份额。
3 二肽基肽酶Ⅳ(DDPIV)抑制剂的研究状态
目前，临床Ⅱ期以上的二肽基肽酶Ⅳ(DDPIV)抑制剂药物列表如下：
表1 Ⅱ期临床研究以后阶段的二肽基肽酶Ⅳ(DDPIV)抑制剂
数据来源：Pharmaproject数据库，截至2006年8月
目前在研究前沿的DDP-1抑制剂化合物有诺华制药公司的vildagliptin和默克制药公司的sitagliptin。据美国伯恩斯坦研究公司预测，这两个化合物未来的市场销售额将达到15亿美元。虽然有部分专家认为，即使这类化合物的效果不如其他糖尿病治疗药物，但是，从安全性考虑，它们仍然会得到广泛的使用。除了上述处在注册前阶段的化合物外，其他同类产品还有处于Ⅲ期临床研究阶段的百时美施贵宝公司的saxagliptin和武田制药公司的SYR-322。在Ⅱ期临床研究阶段的有罗氏公司的Ro-0730699、Mitsubishi Pharma制药公司的MP-513、OSI Pharmaceuticals公司PSN-9301、Phenomix公司的PHX-1149和Tanabe Seiyaku制药公司的denagliptin。分析家认为，这类化合物的销售额在全球预计可达31亿美元。
4 最具前景的DDPIV抑制剂
目前处于上市前沿的DDPIV抑制剂主要有2个：诺华制药公司的vildagliptin和默克制药公司的sitagliptin。
4.1 sitagliptin phosphate
通用名：sitagliptin phosphate
研发公司：
本品由默克公司研发，于2006年8月8日被墨西哥卫生部批准一日1次用药治疗2型糖尿病，上市的商品名为Januvia。在美国，默克公司在2006年2月向FDA提交了上市申请。
临床评价：
默克公司日前公布了本品的临床疗效数据。研究显示，对于那些使用二甲双胍类药物无效的患者，在血糖控制方面本品至少与磺脲类药物如格列吡嗪同样有效。
在用药一年后，使用本品的患者中有63%的人糖化血红蛋白(HA1c)降低至7%以下，格列吡嗪组达到同一标准的比例为59%。糖化血红蛋白低于7%是美国糖尿病协会(ADA)在其治疗指南中推荐的长期血糖控制标准。此外，本品用药组的患者在用药后体重有明显的减轻，而格列吡嗪组患者体重增加。体重增加是格列吡嗪用药后常见的不良反应，这一点可能降低依从性，并且可能增加发生心血管病的风险。
默克公司还进行了本品12周短期剂量研究和与二甲双胍复方药物研究，共计有1000例以上患者参加了研究。在剂量研究中，有552例2型糖尿病患者参加，随机用药剂量为：每日25mg，50mg，100mg；每日2次50mg以及安慰剂。患者为轻度和中度高血糖，平均HbA1c基础数据为7.7-7.8%。12周用药后，100mg组与安慰剂组比较，HbA1c平均降低为0.6%。而基础HbA1c为8.5-10.0%的患者使用100mg本品后HbA1c降低1.1%。研究结果表明本品耐受性很好，没有体重增加不良反应。
不良反应方面，和安慰剂组比较，本品组没有明显体重增加；格列吡嗪组体重增加1.1kg；低血糖不良反应几率：本品组为4%，格列吡嗪研究组为17%，安慰剂组为2%。本品加二甲双胍复方和二甲双胍对照研究证明，复方效果比单方好，4周后平均为血糖浓度值分别为125mg/dl和158mg/dl，本品复方比单方降低33mg/dl血糖浓度。
市场价值：
默克早先曾开发过PPAR/双重激动剂muraglitizar，2005年底，FDA要求默克提交更多的安全性数据，这对于默克不啻一记重创。默克希望本品能够替代前者，为其打开糖尿病药物的市场。分析人士预计本品到2009年的本品销售额可以达到10亿美元，顺利上市后的峰值销售额有望达到14亿美元。
4.2 vildagliptin
通用名：vildagliptin ，LAF-237
研发公司：本品由诺华制药研制，处于注册前阶段。
临床评价：
日前诺华公司公布本品与武田制药公司的Actos(艾可拓，盐酸吡格列酮)联合用药控制血糖的研究数据。结果显示，本品与吡格列酮合用比单纯服用吡格列酮控制血糖的作用更强：合用本品与吡格列酮的患者中有65%达到了糖化血红蛋白低于7%的目标，而单用吡格列酮的患者达标率仅为42%。此外，二药联用组的患者并未发生明显的体重增加，并且水肿的发生率低于吡格列酮组。
另有数据表明本品控制血糖的作用与葛兰素史克公司的罗格列酮制剂Avandia相当；本品组患者平均体重减轻而Avandia组体重增加。此外，诺华宣布将进行名为GLORIOUS的临床研究项目，调查本品对糖尿病进展的影响和患者的预后情况。
市场价值：
分析家们对本品的市场价值预测与sitagliptin phosphate相当，预计上市的峰值可达10-14亿美元。本品与存在市场竞争，sitagliptin phosphate的率先上市可能会对本品的市场构成一定的冲击。
5 总结
2型糖尿病治疗药物向来是人们关注的焦点，从早期的磺酰类、双胍类口服降糖药物到近期的胰岛素增敏剂和α-糖苷酶抑制剂，从动物胰岛素到人胰岛素及各种新剂型的开发，从单纯的增加胰岛素出发的药物治疗机理到作用于更早产生胰岛素的新途径。二肽基肽酶Ⅳ(DPPⅣ)涉及2型糖尿病病理过程中的信号传导过程，其通过抑制在体内降解失活胰高血糖素样肽片段(GLP-1)的二肽基肽酶Ⅳ，抑制高血糖素的分泌和使胰岛β细胞增殖及提高葡萄糖耐受水平。
目前药物的开发更倾向于对安全性的更高要求。体重增加是大多数口服降糖药用药后常见的不良反应，这一点可能降低依从性，并且可能增加发生心血管病的风险。DPP-Ⅳ抑制剂不仅显示出良好的治疗效果，而且，也不会引起患者体重增加，导致低血糖的风险小。DPP-Ⅳ抑制剂是最具前景的2型糖尿病治疗药物，此外众多处于研发线的产品也是这类药物会飞速发展的重要标志。
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