肿瘤免疫
1.1 肿瘤免疫与肿瘤抗原
1.1.1 肿瘤免疫
肿瘤免疫学（tumor Immunology）是研究肿瘤的抗原性、机体的免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系，机体对肿瘤的免疫应答及其抗肿瘤免疫的机制、肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学。
早在20世纪初就曾有人设想肿瘤细胞可能存在着与正常组织不同的抗原成分，通过检测这种抗原成分或用这种抗原成分诱导机体的抗肿瘤免疫应答，可以达到诊断和治疗肿瘤的目的，但这方面研究在以后的几十年中没有取得明显的进展。直到50年代，由于发现了肿瘤特异移植抗原以及机体免疫反应具有抗肿瘤作用，免疫学在肿瘤的诊断和治疗上的应用才引起了重视。60年代以后，大量的体外实验证明，肿瘤患者的淋巴细胞、巨噬细胞和细胞毒抗体等均有抗肿瘤效应。60年代末提出了免疫监视（immune surveillance）的概念，为肿瘤免疫学理论体系的建立打下了基础。70年代单克隆抗体的问世，推动了肿瘤免疫诊断技术和肿瘤免疫治疗的发展，特别是80年代中后期，随着分子生物学和免疫学的迅速发展和交叉渗透，对肿瘤抗原的性质及其呈递过程，抗体的抗肿瘤免疫机制等有了新的认识，推动了肿瘤免疫的发展同时也促进
了肿瘤免疫诊断与治疗的应用。
1.1.2 肿瘤抗原
肿瘤抗原是指细胞恶性变过程中出现的新抗原（neoantigen）物质的总称。细胞恶性变过程中由于基因突变或正常静止基因的激活都可以产生新的蛋白质分子。这些蛋白质在细胞内降解后，某些降解的短肽可与MHC I类分子在内质网中结合，并共表达于细胞表面，成为被CD8+CTL识别和杀伤的肿瘤特异抗原。
此外，某些细胞在恶性变后，可使正常情况下处于隐蔽状态的抗原决定簇暴露出来，成为肿瘤相关抗原，可被B细胞识别产生抗肿瘤抗体。
目前已在动物自发性肿瘤和人类肿瘤细胞表面都发现了肿瘤抗原。
1.1.3 肿瘤抗原的分类
病毒诱发的肿瘤抗原
一、根据肿瘤抗原特异性的分类法
（1）肿瘤特异抗原
肿瘤特异抗原（tumor specific antigen, TSA）是指只存在于某种肿瘤细胞表面而不存在于正常细胞的新抗原。
（2）肿瘤相关抗原
肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen，TAA）是指一些肿瘤细胞表面糖蛋白或糖脂成分，它们在正常细胞上有微量表达，但在肿瘤细胞表达明显增高。此类抗原一般可被B细胞识别并产生相应的抗体。
二、根据肿瘤发生的分类法
（1）化学或物理因素诱发的肿瘤抗原
实验动物研究证明，某些化学致癌剂或物理因素可诱发肿瘤，这些肿瘤抗原的特点是特异性高而抗原性较弱，常表现出明显的个体独特性。大多数人的肿瘤抗原不是这种抗原。
（2）病毒诱发的肿瘤抗原
肿瘤可由病毒引起，例如EB病毒（EBV）与B淋巴细胞瘤和鼻咽癌的发生有关；人乳头状瘤病毒（HPV）与人宫颈癌的发生有关。
（3）自发肿瘤抗原
自发性肿瘤是指一些无明确诱发因素的肿瘤。大多数人类肿瘤属于这一类。自发肿瘤的抗原有两种：一种是TAA；另一种是TSA。
（4）胚胎抗原
胚胎抗原是在胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，在胚胎后期减少，出生后逐渐消失，或仅存留微量。当细胞恶性变时，此类抗原可重新合成。
1.2 肿瘤的免疫学检测
1.2.1 肿瘤的免疫学诊断
乳腺癌
（一）检测肿瘤抗原
这是目前最常用的肿瘤免疫学诊断法，如AFP的检测对原发性肝细胞性肝癌有诊断价值，CEA的检测有助于诊断直肠结肠癌、胰腺癌等。但对于人类肿瘤特异性抗原的检测进展不大。
（二）检测肿瘤抗体
例如在黑色素瘤患者血清中可查到抗自身黑色素瘤抗体，在鼻咽癌和Burkitt淋巴瘤患者的血清中检测出EB病毒的抗体，且抗体水平的变化与病情的发展和恢复有关。
（三）肿瘤的放射免疫显像诊断
将放射性核素如131I与抗肿瘤单抗结合后，从静脉注入体内或腔内注射均可将放射性核素导向肿瘤的所在部位，用γ照相机可以显示清晰的肿瘤影像，目前已用于临床诊断，是一种有较好前景的肿瘤诊断新技术。
1.3 肿瘤的免疫治疗
1.3.1 非特异性免疫治疗
T细胞杀伤肿瘤
肿瘤的免疫治疗是以激发和增强机体的免疫功能，以达到控制和杀灭肿瘤细胞的目的，免疫疗法只能清除少量的，播散的肿瘤细胞，对于晚期的实体肿瘤疗效有限。故常将其作为一种辅助疗法与手术、化疗、放疗等常规疗法联合应用。先用常规疗法清扫大量的肿瘤细胞后，再用免疫疗法清除残存的肿瘤细胞，可提高肿瘤治疗的效果。
非特异性免疫治疗是指应用一些免疫调节剂通过非特异性地增强机体的免疫功能，激活机体的抗肿瘤免疫应答，以达到治疗肿瘤的目的。例如：卡介苗，短小棒状杆菌，酵母多糖，香菇多糖，OK432以及一些细胞因子如IL-2等均属于此类。
1.3.2 主动免疫治疗
肿瘤疫苗
肿瘤的主动免疫治疗是指给机体输入具有抗原性的瘤苗，刺激机体免疫系统产生抗肿瘤免疫以治疗肿瘤的方法。该法应用的前提是肿瘤抗原能够刺激机体产生免疫反应。此种方法对于手术后清除微小的转移瘤灶和隐匿瘤、预防肿瘤转移和复发有较好的应用效果。
目前治疗用瘤苗有以下几类：
（一）活瘤苗
由自体或同种肿瘤细胞制成，使用时有一定的危险性，较少用。
（二）减毒或灭活的瘤苗
自体或同种肿瘤细胞经过射线照射，药物，高低温等处理可消除其致瘤性，保留其免疫原性与佐剂合用，对肿瘤的治疗有一定的疗效。
（三）异构的瘤苗
自体或同种肿瘤细胞经过磺乙酸盐，神经氨酸酶等修饰处理增强了其免疫原性，可作疫苗应用。
（四）基因修饰的瘤苗
将某些细胞因子的基因或MHC I类抗原分子的基因，粘附分子基因等转移入肿瘤细胞后，可降低其致瘤性，增强其免疫原性，这种基因工程化的肿瘤疫苗在实验动物研究中，取得了肯定的效果，人体应用的前景尚待评价。
（五）抗独特型抗体
抗独特型抗体是抗原的内影像，可以代替肿瘤抗原进行主动免疫。目前已用于治疗B淋巴细胞瘤。
1.3.3 被动免疫治疗
肿瘤的被动免疫治疗
肿瘤的被动免疫治疗是指给机体输注外源的免疫效应物质，由这些外源性效应物质在机体内发挥治疗肿瘤作用。目前主要有以下两大类：
（一）抗肿瘤导向治疗
利用高度特异性的单克隆抗体为载体，将细胞毒性的杀伤分子带到肿瘤病灶处，可特异地杀伤肿瘤细胞。目前根据所用的杀伤分子的性质不同，肿瘤的导向治疗可分为：
（1）放射免疫治疗（radioimmunotherapy），将高能放射性核素与单克隆抗体连接，可将放射性核素带至瘤灶杀死肿瘤细胞。
（2）抗体导向化学疗法（antibody-mediated chemotherapy），抗肿瘤药物与单抗通过化学交联组成的免疫偶联物，可以将药物导向肿瘤部位，杀伤肿瘤细胞。
（3）免疫毒素疗法（immunotoxinthrapy），将毒素与单克隆抗体相连，制备的免疫毒素对肿瘤细胞有特异性的强杀伤活性。常用的毒素有两类，一类是植物毒素，包括蓖麻籽毒素（RT）、相思子毒素（abrin）、苦瓜毒素（MD）等。另一类是细菌毒素，包括白喉毒素（DT）、绿脓杆菌外毒素（PE）。
（二）过继免疫疗法
过继免疫疗法（adoptive immunotherapy）是取对肿瘤有免疫力的供者淋巴细胞转输给肿瘤患者，或取患者自身的免疫细胞在体外活化、增殖后，再转输入患者体内，使其在患者体内发挥抗肿瘤作用。过继免疫疗法的效应细胞具有异质性，如CTL、NK细胞、巨噬细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine-activated killer cells, LAK）和肿瘤浸润性淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes, TIL）等都在杀伤肿瘤细胞中起作用。LAK细胞是外周血淋巴细胞在体外经过IL-2培养后诱导产生的一类新型杀伤细胞，其杀伤肿瘤细胞不需抗原致敏且无MHC限制性。TIL是从实体肿瘤组织中分离得到的，经体外IL-2培养后可获得比LAK细胞更强的杀伤活性。CTL是TIL细胞的主要成分。
