乙肝病毒特异肽与热休克蛋白gp96融合蛋白作为慢性肝炎、肝硬化和肝癌基因工程治疗药物
乙肝病毒特异肽与热休克蛋白gp96融合蛋白作为慢性肝炎、肝硬化
和肝癌基因工程治疗药物 |
成果简介
全世界有35亿人被乙肝病毒(HBV)感染,我国乙肝患者约1.2亿。癌症患者中每年死于肝癌的人数仅次于肺癌,居第二位。但至今还没有特异性强的有效慢性肝炎、肝硬化和肝癌的治疗药物。本课题组首次从HBV引起的人肝癌组织中分离纯化了HBV特异肽与gp96的复合物(文章发表于国际医学刊物"柳叶刀"：HBV-specific peptideassocitated with heat-shock protein gp96,The Lancet, 357(9255), 928-929,2001)。热休克蛋白是所有生物细胞中都表达的一种对病原物感染和不良环境条件下产生的一类蛋白质。Gp96能将结合的HBV特异肽呈递给1类主要组织相容性复合物(MHC)激活CD8+T细胞，引发机体产生针对HBV的特异性细胞免疫反应,清除病毒及其癌细胞。Gp96分子还能刺激巨噬细胞和T细胞分泌细胞因子，如干扰素γ和肿瘤坏死因子--α,引发非特异性免疫。这种免疫性治疗剂有下列优越性。1，HBV特异肽(小肽不引起耐受性)与人源gp96的融合蛋白,安全性好不产生自身免疫。2，gp96十分保守,不具多型性,可在同种内相互使用,不会引起免疫过敏反应。3，新近研究表明gp96-多肽复合物可激发记忆性T细胞反应。能激发记忆反应对免疫性治疗是至关重要的。
从中国人HBV患者肝癌组织和小鼠中克隆了gp96基因并与HBV特异肽基因构建成重级DNA，在大肠杆菌中表达融合蛋白。经小鼠试验表明能特异性的激活机体产生细胞毒性T细胞(CTL)。体外结合试验表明, HBV特异肽与人类MHC-A11分子有较高的亲和力,进一步证实gp96分子能将它所结合的抗原多肽呈递给人类MHC分子进而激发人体产生细胞免疫反应。为新基因工程药物的开发提供了可靠的依据,现已申请专利(申请号: 01104060.2)。该项目己完成实验室的基础研究，由于乙肝病毒至今没有可用的动物模型，因此要完成动物实验、实验室工艺进入中试和作为一类新药的临床前研究需要大量资金。此基因工程药物生产需GMP车间。
融资与合作方式
由于项目特点，拟采用风险投资方式，投资额为2000万元,一期投资为500万元，用于现在国际上认为最佳乙肝动物模型--血液中表达HBV颗粒的转基因鼠的获得，年内完成动物模型药效实验和实验室阶段研究，2-3年完成临床前研究。详细事项可面议。
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