中药新药申报资料药理方面常见问题的分析
中药新药申报资料药理方面常见问题的分析
（一）药效学资料
1、药效学试验在中药新药研究中的地位问题
（1）中医证的模型、西医病的模型，目前医学界公认的不多，远远不能适应中药新药研究的需要。
（2）人和动物的生理过程有着较大差距，动物试验只能作为参考，药效的最终确认必须以临床为依据。
（3）目前中药新药的审评没有一个固定的尺度，随意性大，所以呼吁对于某些研究得较多的类别的药物尽快出台药效学研究指南。
2、不同类别的新药对药效学的要求
三类新药应要求对其适应症相关的指标进行较为全面的试验，四类新药不需要研究得非常全面，只要选择几个可行的指标与原剂型比较就可以，一、二类新药应要求对其适应症进行较深层次的研究，但指标选择不宜过宽，因为它不同于三类新药需针对那么广泛的临床症状。
由于三类、四类药物之间药效学研究缺乏统一标准，对适应症相近的药物，甚至会看到四类药研究指标反较三类药详细的情况。一般来说，三、四类中药新药的药效学试验即使没有很好的阳性结果，也应该让其上临床进行验证，但如为一、二类新药，应尽可能地观察到与临床适应症相关的药效学试验阳性结果，可能的情况下，还应尽可能探讨其作用机理。例如：
“××口服液”主要药效仅做了体外抑菌抗病毒，体内抑菌，未做体内抗病毒，只做了一种发热模型的解热试验和简单的镇咳试验。而另一个四类制剂——“××饮胶囊”，做了体内、外抗病毒，一项解热，两项抗炎，两项免疫指标，较前者详细。
3、指标设计中应注意的问题：
“临床经验─药理试验─临床验证”的过程。
中药新药药效学药效学指标的设计应以临床经验为指导。
主要药效学指标最好对（西医）病不对（中医）证，重在观察客观指标和客观记录。
传统中药组方适应症一般比较宽泛，功能主治的描述有其特殊性，如常见的“活血化瘀”、“清热解毒”、“补气养血”、“滋阴润燥”、“补肾助阳”等，在药效学研究中虽有部分不甚成熟的动物“证”的模型，但不同申报材料对功效的理解，具体动物模型的选择上差别很大。目前中药新药对临床适应症已有严格的限定，往往将适应症局限为某一具体的西医病症。因此，例如：
“××总甙”临床拟用于智力障碍，健忘，老年痴呆，症见肾虚髓海亏空，药效学试验除进行相关的学习记忆、改善脑供血指标外，还专门利用“氢化可的松小鼠肾阳虚模型”观察受试药物对学习记忆功能的影响，并观察“阳虚”动物死亡率。这样利用中医证的病理模型是合理的。
“××止痛消肿贴膏”与“××液”同为四类药，在功能主治中都有消肿止痛、活血化瘀作用，针对“活血化瘀”功效，两家申报单位都提供了试验资料，前者的化瘀试验是观察大鼠尾根部被重物击打致急性挫伤的消肿作用，而后者则观察对肾上腺素、冰水致血瘀大鼠的改善血液流变学作用，显然，前者对化瘀作用的观察，更能反映受试药物的临床功效。
4、主要指标与次要指标的关系问题：
就指标设计而言，针对主症的主要药效学指标应该做深做透，而与主症相关性较差的指标可少做或不做。例如：
××酊是一个治疗牙痛的外用酊剂，镇痛应是其主要药效，申报单位做了三个镇痛试验，除常规的热板、扭体外，仅增做了一项豚鼠齿龈电刺激镇痛试验，这对于评价受试药物的药效，尚显不足，故要求其补做家兔牙髓刺激镇痛试验。而另一种外用制剂——牙痛酊，在镇痛试验设计中采用了大鼠齿髓电刺激，则可认为合格。
在指标选择时，针对病因的指标往往较针对症状的指标更有说服力，例如：
同样治疗痴呆的药物，××总甙（二类）所做指标为：对小鼠学习记忆的影响、对乙醇诱导小鼠记忆再现缺失的保护作用、对亚硝酸钠引起的小鼠记忆巩固障碍的影响、对氢化可的松致肾阳虚小鼠学习记忆功能的影响、对局灶性脑缺血－再灌注痴呆大鼠学习记忆障碍的影响、对神经细胞凋亡作用的影响等，××胶囊（三类）所做指标为：利用自然衰老大鼠模型、双侧颈总动脉结扎致痴呆大鼠模型，除考察其对空间学习记忆功能的影响外，观察了海马CA1区锥体细胞层神经元减少情况，神经营养因子3（NT3）、神经生长因子（NGF）及其受体TrkA表达情况；研究受试药物对兴奋性氨基酸注射致基底前脑胆碱能神经元损毁大鼠的空间及被动回避学习记忆功能的影响；对D-半乳糖注射所致小鼠脑老化模型的学习记忆能力的影响，并测定脑组织中过氧化脂质含量；对大鼠急性局灶性脑血管损伤模型影响等。相对而言，后者在针对病因的指标上较前者更加深入。而另一种原拟治疗痴呆的药物——××胶囊（三类）因主要选择针对症状的指标，如学习记忆等，在上会评审时因其治疗功效不被认可，只能将适应症修订为健忘症。
5、中医证、西医病都无合适的病理模型的问题：
对于这些无合适病理模型的新药药效学试验，只能采用相关的药效指标来进行判断，这在西药的新药筛选、研究、开发过程中也是常有的，如抗癫痫病药，动物无癫痫病模型，但癫痫病往往伴有惊厥，故多数抗癫痫药都是从抗惊厥药中进行筛选出来的，有抗癫痫作用的药物，均有抗惊厥作用，有抗惊厥作用的药物，可能具有抗癫痫病的作用。
6、防治性用药和治疗性用药问题：
一般药效学研究中常用防治性给药方式观察药效，而临床大多为治疗性给药，因此对有些病种如单用防治性给药方式观察药效，则很有可能要求做治疗性给药的药效。
如“××颗粒”：处方为老中医经验方，功效为清热解毒，凉血消痤。主要用于青春期痤疮。药效学进行了体外抗菌（包括厌氧菌，痤疮丙酸杆菌等）、抗炎试验、对雌激素的影响等，从试验设计看基本合理，因为动物无痤疮病，所以无法造成痤疮模型。此外，还有一些治疗痔疮的新药，同样由于动物无痔疮这一病症，其药效学试验也无法造成痔疮模型，所以也只能找一些相关的指标如抗炎、镇痛、止血、抗菌（局部溃疡模型）作用来进行试验，也基本认可。
7、药效学试验指标评价问题：
行为活动，病理切片，微循环试验血液流态等的观察，往往缺乏量化、至少是半量化的分级评判标准。例：
××胶囊中的大鼠慢性萎缩性胃炎，其胃粘膜病理形态观察仅有照片及文字性描述，缺乏量化分析。又如××酊药效试验设计了一项对黑色素杆菌致豚鼠齿龈炎的治疗作用，此模型基本合理，但仅以肉眼观察齿龈炎的病变情况，病理检查仅选4／8样本，且缺乏量化可比性的疗效指标。
8、对照设置不合理不合理问题：例如：
××胶囊治疗慢性盆腔炎，其药效学试验“对苯酚胶浆致大鼠子宫内膜炎、附件炎的影响”是其关键指标，观察了血液流变学、子宫卵巢脏器系数、输卵管畅通率、子宫卵巢的病理检查等，但申报资料未设空白对照（或假手术对照），故难于判断模型是否成功，只能要求重做。
9、试验设计中动物选择的问题
存在主要药效学试验中未选择两种不同动物或两种不同方法进行试验的情况。例如：
××颗粒的功能为益气固摄、养血止血，用于脾虚失摄，经血非时而下。药效学试验主要进行了子宫平滑收缩和止血两方面的试验，大鼠离体子宫平滑肌收缩方面试验。收缩子宫平滑肌是本品的主要药效之一，但只进行一种动物离体子宫平滑肌试验不能很好地说明问题，应再增加一种动物离体子宫平滑肌试验和两种不同动物在体子宫平滑肌试验。
10、剂量设计中的问题：
在预试验中可经等效剂量的计算选择合适的剂量，由于动物与人之间对药物的敏感性不完全一致，如试验中在更小的剂量或更大的剂量时产生明显药效也是可以的，但必须在资料中说明，并要求临床进行Ⅱ期临床来选择合适的剂量。
对于一、二类新药，基本上没有临床用药依据，临床用药剂量应根据药效学试验剂量来推断，有些资料根据文献报道来确定临床使用剂量，不可取，应以受试物的试验结果来确定。
例：××有效部位提取物，其拟临床人用量为600mg/日，按人70kg体重计算，即8.57mg/kg。但按药效学试验大鼠试验剂量来看，其明显有效剂量为300mg/kg，按体表面积折算，拟临床人用量应在56mg/kg左右，所以其临床剂量的设计是极不合理的。
11、实验方法描述不详的问题：
这种情况给评价试验方法的可靠性和科学性造成困难。如：用腺嘌呤拌食喂饲大鼠制备慢性肾衰模型，没有说明如何保证每只大鼠食入量的一致，没有给出实验各组动物发病率及病情是否一致的检测结果，有的没有详细的说明测定方法，有的给药方法、途径没有表述等等。
（二）、药理学资料
1、目前对急毒试验的看法
（1）LD50测定存在明显的不足：动物消耗量大，获得的信息有限，测得的LD50值并不精确；
（2）从新药安全性评价角度来讲，需要的不是精确的LD50值，而是更多的毒理学信息。目前ICH（人用药品注册技术要求国际协调会议）三方已主张不采用LD50测定的方法；
2、国际上急毒性试验的主要要求
原则上：用尽可能少的动物获得尽可能多的急性毒性信息。
内容上：只需提供近似致死量（最大耐受量）和详细观察记录中毒记录；
方法上：最大耐受量试验，固定剂量法、近似致死量法；
3、长期毒性试验是保证临床用药安全的关键
▲长期毒性试验是判断一个候选药物是否有进一步开发的价值、通过权衡利弊能否过渡到临床的重要依据之一。
▲长期毒性试验应在药理学试验（药效，药代，一般药理，急性毒性试验）之后进行；试验设计应由药学、药理、毒理、临床研究人员，最好是还有统计学人员共同制定。
4、长毒试验常见问题
①低剂量等于或低于药效学的有效剂量，未找到安全剂量；
②高剂量设计过低而未找到毒性剂量；
主要原因：
①药效学与毒理学试验分离，互不交流；
②不考虑有效剂量与毒性剂量之间的关系，认为毒性高剂量做到相当于人临床剂量的50倍就可以了。
③由于中药大多数是提取物，剂量难以加大；
④未进行预试验等。
5、中药的毒性试验的给药时间问题
在充分考虑其特殊性的前提下，应根据临床用药的实际情况并结合主治（适应证）的特点来定，
具体要求我国已基本参照ICH，建议与ICH一致。
具体规定为：
★临床用药期为1周内者，免长期毒性试验；
★2周内者，应为4周。
★2-4周者，应为13周。
★4周以上者，大鼠应为26周，犬应为9个月。此为最长试验时间。
★对需长期批复应用的药物，应做最长试验周期的长期毒性试验。
★对功能主治有若干项的，应按临床最长疗程的功能主治来确定长毒给药时间；
★对一些慢性病的治疗药，应根据疾病临床实际所需疗程按最长试验周期提供长期毒性资料。
★为加快申报速度减少浪费，鼓励在长毒试验进行至与Ⅱ期临床试验疗程相等的给药时间时提交申报资料
6、毒性药材和可能含有毒性成分的问题
▲一、二类药及含有毒性药材、非法定药材或有十八反、十九畏类中药，应做两种动物（啮齿类和非啮齿类）的长毒试验，试验周期应为临床疗程的3～4倍
▲有小毒的药材应注意用量不能超过药典用量
▲凡在近年来发现所研制的药材（原料）有毒性作用或在复方中含有有毒成分的均按毒性药材处理
例如：广防己、青木香等药材，含马兜铃酸。在药理毒理方面应首先做拆方试验以证明其为处方中不可缺少的药味，然后在原有毒理学试验的基础上，增加另外一种敏感动物的长毒试验；在长毒试验中，增加反映肾脏毒性（肾小管损害）的较灵敏的检测指标；长毒试验给药周期至少三个月（并注意致癌观察）。
7、毒理学实验结果的分析和探讨
◆分析目的：数据变化是否与受试药有关；以确定无毒反应剂量、毒性反应剂量及安全剂量范围。
◆申报资料中对实验结果不分析、分析不合理；都将返回意见要求进行补充。
◆差异的生物学意义与统计学意义的关系：没有统计学意义不等于没有生物意义；有统计学意义也不等于有生物学意义。分析原则：综合分析，注意系统性和关联性。
8、毒理申报资料中的共性问题
◆ 试验设计欠合理（不符合前面讲述的原则），最主要在剂量、时间和结果分析上
◆每组动物数不够，试验中期、给药结束、恢复期结束应有足够的统计样本数
◆试验设计在时间上缺乏合理的预见性，脱离临床指导原则中有关疗效评价的时限要求
◆药效试验中的阳性结果，在大剂量、长期给药给药的情况下动物却是另一种表现（大多是没有反应），难以相信试验的科学性
◆Rat雌、雄的的摄食量和体重合并统计，不妥。因为，随时间的延长，如6个月时间，雄性大鼠体重可达500g，雌性大鼠200g多也属正常，如合并统计会造成标准差很大；摄食量也一样，结果性别差异的现象被掩盖。
◆病理报告书由本实验室出具，应杜绝。必须是由专门的从业人员出具。
◆申报后，遇到工艺路线改动时，工艺是否合理是按处方的功能主治，最大限度地体现活性“有效性成份”，制剂的最终目的是供临床更好使用，片面追求药学方面的而轻视生物学方面的做法是错误的。应注重工艺改进与整体疗效的关系。
◆不能简单写引用×××书×××文献，应说明理由。
◆打印错误，核对错误，不会接受这种理由。搜索更多相关主题的帖子:
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