世界生物制药领域的现状

    目前，全球人口、流行病学和经济的变化正在改变着世界的药品市场。人口正在增长和老化。据预测，到2020年，全球人口将从2005年的65亿增长到76亿；并且人口老化的速度也正在加快；与2005年全球人口中有4.774亿 （7.3%）65岁及以上的老年人相比，到2020年，老年人将达到7.194亿人 （9.4%）。据统计，80%的75岁以上的老年人平均每年至少服一种药；36%的老年人平均服用4种或以上。药品需求的新领域正在出现，并且发展中国家人们的疾病，与发达国家的疾病愈来愈相似。这些变化将为全球制药工业，带来某些巨大的发展机遇。

    生物制药的基础研究
    传统制药公司的候选药物，是花费大量的经费，从大学或学术研究机构购买的。目前制药公司对新药的竞争更加激烈，例如在2000-2005年间，一种候选化学药品的平均价格增长了8倍，其价格超过了几年前一种III期临床试验新药的交易价格。近年来从大学和研究机构购买其科研成果的效果愈来愈差，况且多数西方大学在将其科研成果商品化的过程中也承受着很大的压力。因此制药公司不得不开始扩大其基础研究的范围，许多生物制药公司也以共同促进或其他形式保护其更多的权利，将其纯研究与开发商业化，并且其研究基地也正在向东方迁移。多数制药公司正在试图在亚洲建立基地。
    例如，惠氏制药公司与北京协和医院共同建立了一个联合早期开发中心；罗氏制药公司在上海张江高新科技园区建立了一个研究基地；阿利斯康制药公司正在计划建立相似的机构。同时，诺华制药公司投资830万美元，正在苏州建立一个研究与开发中心；葛兰素史克制药公司正在计划向中国转移。此外，礼来制药公司、诺华制药公司和葛兰素·史克制药公司都在新加坡建立了研究中心等。与这些大制药公司在西方研究与开发的投资相比，他们在亚洲的投资还很少。此外，尽管多数多国制药公司希望在亚洲扩展其市场，但真正想在亚洲开展基础研究的公司却为数不多。一项调查显示，仅有8%的受调查者对在亚洲开展基础研究感兴趣，50%想增加其销售额和上市产品，25%想提高其生产能力。这表明很多大制药公司眼光短浅。如果他们在亚洲开展所需的基础研究，将会在亚洲找到立足点，或与该地区信誉最好的科技研究中心建立密切的联系。但是，IT领域的经验表明，目前印度的许多地区非常缺乏资源，所以，选择恰当的厂址很重要。

    药物的研究
    即使制药公司能够开展良好的基础研究，他们还需要改变其开展研究与开发的方法。目前，许多公司在还未对某种疾病绘制出其清晰的病理学图谱和弄清该疾病引起的生理学反应之前，就集中力量研究新分子。这样，在研究的早期就将其研究限制在非常小的范围，这也是他们在开发阶段消耗率高的原因。最成功的制药公司的做法是将其研究建立在对疾病的病理生理学认识十分清楚的基础上，从病因学的多遗传因素方面研究疾病的差异性，重视疾病的机制和对治疗性干预敏感的靶，以及能够用于区别有相似临床症状并有明显生物学症状的病人的标志物。目前科学家利用疾病的流行病学、生物学通道、机制和靶等信息对通过药物干预来改变疾病过程的可能性进行假设。然后，他们利用由体外细胞模型或动物试验产生的数据获得特定靶的一定证据，并在利用这些证据建立某种程度的非临床“合理性信心”之后，开始进行大规模的筛选，试图找到能够与靶蛋白相互作用一种分子。他们一旦检测出有效分子，就会制定一项全面的优选和试验计划，检测特定分子的生理和毒理学特性。此后，还需要进行数年的试验才能用于人体试验。
    即使如此，早期的临床研究还不能证明有关靶与疾病的病理生理学联系的假设，而是集中研究人体对分子的反应。直到进行II期临床试验时才能真正试验“合理性信心”。即使一些候选药物在临床后期才退出研究，但多数候选药物是在此阶段退出研究的。减少研究新分子的时间和经费的关键是在安全和实用的情况下尽早在人体试验以支持候选药物的假设，并在实施昂贵的开发计划之前对疾病的病理生理学和流行病学进行更全面的认识和理解。显然，目前知识资本的真正来源是深入认识疾病，并且研究过程不再局限于一个特定的治疗领域，一种疾病的机制，靶或生物学通道等。例如，最近的研究表明，II型糖尿病有8种疾病机制。为了开发治疗II型糖尿病的新药，有必要认识该疾病的相关性，包括:第一，各种II型糖尿病亚型的发病率和特点；第二，是否所有8种机制都对治疗干预敏感；第三，治疗干预相关靶；第四，开发鉴别病人患各种亚型的生物标志物的可行性；第五，不同潜在治疗制剂的安全性特点；第六，这些药物的商业可行性。
    一旦制药公司能够深刻认识到该病的病理生理学特点，该公司就可为早期试验人的“合理性信心”开发一种探针分子和生物标志物。这不仅为测定疾病亚型、病人亚人群、安全性和有效性等找到更精确和敏感的一组生物标志物，而且还将不断提高对分子干预，疾病病理生理学之间关系的认识。当探针分子的作用机制像所设计的那样得到确认之后即可对该分子进型大规模的开发。
    目前，一些生物技术公司和专业研究机构利用这种方法加快其研究，探讨他们的候选分子的商业可行性，减少消耗率，并获得明显的收益。通常，大制药公司需要用40个月和250万美元来建立概念性证据，而礼来制药公司的独立药品开发公司Chorus公司利用上述方法仅用12个月和27万美元即证明了一种抗凝血剂的新作用机制。一些大制药公司应效仿Chorus公司等的做法，深入了解疾病的理生理学知识，并将其作为研究过程的早期研究内容。
    目前出现的一些新技术也有助于将分子科学知识与其它知识整合在一起。例如，语义Web能够使科学家，从一个数据库链接到另一个数据库，分析横跨多学科和组织间的不同形式的数据，将基因组、蛋白组和代谢组的数据与临床数据联接。这些也便于从以前的研究项目和临床研究中挖掘和再利用数据，以利于产生可试验的新假设。目前美国万维网联盟技术和学会部，已开发出一个药物开发平台的语义网络原型蜒BioDASH，该平台将有关生物学靶和化合物的信息与特定疾病的分子生物学数据连接在一起。有关专家预计今后5年内语义技术将会广泛应用。显然，有必要用普通数据标准规范这样的技术。因此，美国临床数据交换标准联合会已制定出几种数据标准，包括各种标签标准，用于病人出院总结的HL7“族”标准，总结病案和医学诉求附件；和用于传输医学影像的数字影像与医学交流标准等。还有几种正在制定之中。其它重要的进展像机器学习系统已初露端倪。“自动实验”最终使制药公司用人工智能技术，进行整个周期的科学试验，包括解释观察假设的起源，试验这些假设和用试验室机器人进行物理实验的实验设计等。

    药品的开发
    像研究过程一样，药品开发过程需要进行重要的改革，以减少新药投放到市场的时间和费用。目前新药开发中，居支配地位的高度经验主义和统计方法还不完善，限制了创新并导致“过于庞大”的临床试验，试验产生的信息也是关于对新药产生反应的有着相同或相似症状的人群有多大。但是，医师治疗的是单个病人，而不是整个人群。最近新兴起的“分层医学”，依赖于区别最有可能与特定的药品产生反应的病人的能力，而不是充分认识疾病的多遗传因素，所以医师们仍缺乏许多诊断工具和治疗单个病人所需的药。另外，目前临床生物标志物已发生革命性变化，研究人员开发出的新生物标志物，对患有相似但症状不同的病人进行分层治疗，能够使制药公司为不同病人亚型人群开发出不同的药品。这种药在试验中只对患某种症状的病人进行试验，这样可减少需要证明药效的试验规模和数量。同时，临床生物标志物作为观察像存活率等长期终点的制剂也有助于减少终点观察的次数。总之，正确使用安全有效的生物标志物能够使开发成本减少。
    此外，定向药品的经济模式与常规模式不同。显然，任何一种定向药品的潜在病人数量都小于普通药品的病人数量。但是，定向药物为有着明显亚型症状的病人提供良好的临床治疗效果，所以，它们的价格通常较高并且很快被接受。生物标志物本身也为创造价值提供更多的机会，并且利用生物标志物来控制病人病程的发展能够改善他们的长期顺应性。另外，将生物标志物与药物结合将有助于制药公司经济地开发出更安全、更有效的药品。美国Entelos生命科学公司已研制出各种疾病的模型，包括CVD，哮喘，肥胖，糖尿病和风湿性关节炎等。这些模型有助于更好地认识疾病，识别靶和试验潜在的药品等。此外，远程保健即采用远程设备实时检测病人，允许制药公司在医院以外对病人进行新药试验。远程计算技术仍处于摇篮期，有待进行全面开发。但到2020年，功能强大的便携式监测仪器和无线网络及通过该网络收集和传送数据都能够得到广泛应用。将包含有病人个人健康详细记录和语义技术的“健康卡”连同电子医学档案一起，与不同的数据连接，将建立一个日常远程保健环境，这种环境与现在进行临床试验的环境相似。
    上述变化都有利于简化新药的开发过程。例如，一家制药公司在确保拥有一种新药的“终身试验”所需的最小数量和种类的信息之后，才能利用模拟、建模、和其他技术，进行一系列小的、高度定向的临床研究，并在向相关的管理部门递交数据之前，确保谙熟相关产品的有效性和安全性。如果管理机构对该公司提供的证据满意，将会发放“实时许可证”，允许该公司在有限的范围内上市其新药。该公司还会对小规模的病人人群进行该药的“终身试验”。随着新药安全性和有效性的证据明显增加，管理机构将会扩大许可的范围，以覆盖更多的病人、不同的病人人群或多种适应证。
    这一程序有多种优点。首先是大幅度降低临床开发的费用，使制药公司快速收回成本，从而对新药定价较低。其次，便于对更广泛的人群进行多种药品的试验。的确，最终可能像目前对癌症病人的治疗那样，使临床试验与临床治疗完全结合在一起。例如居住在法国巴黎的糖尿病人在自动加入当地的临床试验的同时也接受治疗。实际上，参与临床试验将成为正常护理第一部分。

    药品的供应链
    全球化对药品的供应链也有深刻的影响。由于愈来愈多的研究开发机构迁入亚洲，制药公司将不得不想方设法管理分散的资源。同样，随着发展中国家药品市场不断扩大，发展中国家愈来愈富足，能够付的起各种各样的医药费；人口流动性的加大使爆发流行性疾病的可能性增加，因此，必须建立全球化、可扩大和安全的药品供应链。全球化当然也会加剧相同贸易和假药事件的发生。据统计，仅欧洲每年重复进口的药品价值约有42亿欧元 （57亿美元，按出厂价计算）。假药的数量也在上升。据美国食品药品管理局估计，在全世界销售的药品中，10％为假药；在发展中国家问题更严重：在非洲销售的抗疟疾药品中，一半以上被认为是假药。药品供应链地理位置的延伸使对药品供应的管理更加困难。制药公司生产的药品愈来愈多样化，随之出现了针对患特殊疾病亚型病人的联合疗法、诊断试剂、生物标志物和药品等，而且他们用于生产这些新制剂的技术亦愈来愈复杂。
与小分子药物相比，生物制剂相当精细和在生产过程中易混入杂质，所以，生物制剂难以生产和运输，而且许多新药上市也需用诸如控制释放植入技术、磁定向输送技术等新的给药技术。这些技术比目前广泛使用的吸入技术、透皮贴片和药物涂层支架等主流产品复杂得多。所以，其生产过程也相当多样化，不同的产品有不同的生产工艺。
    美国FDA 21世纪制定的《药品生产质量管理规范》，要求设计出有效的和高效能的生产过程，来保证产品质量和性能。根据对不同配方和过程影响产品性能的技术性认识编写产品说明书；并且继续实时保证产品质量。美国已有数个州通过了产品谱系法，并且其他许多州也正在制定这样的法律。这些法律将最终适用于全球药品供应链中的每一个签约者，包括活性药用成分生产商等。总之，就像生产成本承受相当大压力那样，制药公司必须在挑战性日益激烈的环境中学会如何利用地域分散的资源，生产愈加多样化的不同产品。药品供应链目前与面向有着众多消费者的重量级产品密切相关。但是，由于这些重量级药品的专利保护期即将结束，它们产生的经济效益规模将缩小。但是，制药工业已受到生产能力过剩的困扰，某些制药公司的产品利用率不足50％。因此，许多制药公司不得不将其生产资产卖掉，或寻找开发新产品的新途径。然而，由于许多制药公司缺乏处置整个操作和进行专业生产所需的技术，他们或许会决定将其大部分产品的生产外包给生产商。反过来，又需要加强合作。在产品的生命周期中，制药公司需要将生产商作为战略合作伙伴来对待，而不是仅将他们作为“征税的大户”来对待。他们也需要与其客户、中介商和法律顾问等密切合作，开创随市场变化而快速改变的供应链。
    药品供应的配送过程也同样进行着很大的变化。传统的制药公司依靠批发商销售其产品，但是，廉价的昼夜快递服务的快速扩展使药品直接配送到药店，从而使许多制药公司减少了存货，更有效地控制产品的损耗，并降低其配送成本。
    由于愈来愈多的制药公司针对服用特定药品的病人的需要提供保障服务，制药公司进入市场的渠道也开始了分化。例如在美国，目前一些制药公司提供包括病人教育、监测与劝告、药品管理培训，营养建议等在内的药品配送包。将来大多数制药公司不仅利用这一模式配送特定的药品，而且还为常见病提供愈来愈多的疗法，从而与病人建立更密切的关系。尽管一些批发商通过提供保障服务来扩大其服务范围，但常规的“中介人”的作用将会降低。但是，药品供应链将负责提供这些服务并保证他们所提供的服务符合生产商的要求。
    另外，药品的配送方式也将会发生改变。例如，一些定向药品和其他的二线保健药品将直接发送给病人或他们的保健医师或护理人员等，而简单的初级保健用药则采用电子发送。这样将会降低药品的费用并将以前销售这些药品的零售药师解放出来，开展诸如为病人提出忠告和监测病人等更多的增值服务。
    此外，所有的药品将采用像DNA标签和“智能尘埃”等技术跟踪。目前这2项技术还不成熟，但是在对付假药方面，有着潜在的应用前景。如果选择不影响蛋白性能的DNA片段的问题得到解决，DNA标签将能够提供指纹蛋白的方式并识别药品的产地。而智能尘埃则能够找到并连接其他尘埃，建立网络并通过网络交换数据。这样，可通过特定的网络用智能尘埃实时跟踪全部产品所在的位置，传送有关产品的温度和光线，甚至产品的振动信息等。

    药品的销售与市场
    在药品供应链为适应更广泛的药品和市场不断延伸和扩展的同时，药品的销售和上市过程将变得更集中。制药公司将针对决策者和逐渐决定用哪种药的付款人采取有效的措施。药品市场的变化将逐渐改变传统的药品销售模式。制药公司将用主管会计经理和能够管理销售过程的专家顾问替代其庞大的销售团队。与目前饱和的市场销售人员相比，将来的市场销售人员要少的多。像美国，随着经济的发展，逐渐增长的药品需求也使对主管会计经理和专家顾问的需求增加。一些制药公司对一些专科病人人群甚至销售“捆绑式”药品，包括专用药品、非注册药品和零售药等。例如给心血管病人的“捆绑式”药品包括他汀类药，ACE抑制剂，利尿剂，不饱和脂肪酸，抗血小板药和阿司匹林等。但是，无论不同的制药公司决定采用“捆绑式”与否，药品销售和上市过程的合并将使他们降低成本，并利用节约的费用在投入新的研究与开发项目，或提供新的增值服务。
    另外，病人也将在药品的销售和上市过程中发挥愈来愈大的作用，因为他们也分担着自己的保健费。在他们支出费用和享受到的保健之间的联系将日益清晰，并且一些病人愿意支付更多的能为他们提供更好医疗的卫生计划费，并且政府日益重视提高福利而不仅仅是处置疾病将为制药公司提供更多接触病人的新机会。因此，许多制药公司将更加努力接触病人，并将这些机会看作是比直接向消费者做广告更有意义的事。保健费的支付者将逐渐奖励卫生习惯好的病人，同时还惩罚卫生习惯不好的病人。制药公司可以在帮助病人方面发挥重要的作用，即通过提供鼓励良好卫生习惯的产品和服务。
    随着初级保健的许多因素和愈来愈多的处方药品转为零售药，如果一个病人患的是慢性病，那么他就需要关于他所服药品的清楚、准确和不偏倚的信息和处置其症状的最佳方案。此时，制药公司可通过提供这样的印刷版或网络版信息做出有价值的贡献。此外，在和病人密切接触的过程中，制药公司可以开始重建他们以前在消费者中所拥有的信誉。这样，药品的销售和上市过程将会发生深刻的变化，并且药品的定价过程有更大的改变。取决于进一步“终身试验”的实时许可制度的出现也会产生很大的影响。
    制药公司当然也期望根据市场变化的情况来给其新药定价，并且药品价格增长依赖于实时许可的范围扩大和一种药可用于病人的数量。如果要证明制药公司产品的真正价值，制药公司就要帮助保健提供者区分对其药品的反应者和无反应者，并提高反应者的顺应率和给无反应者用其他药品。

    来源: 生物技术世界 2008-03

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