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小 发表于 08-3-8 09:51 只看该作者
【专题】蛋白同源建模
先介绍两个软件和一些问题，其它会陆续的增加，也欢迎大家讨论，部分内容整理自DXY~
- 1. 理论方面我不多说，这里有本书《蛋白質三級結構預測之同源模擬》 台湾人写的解释的比较详细，可以自己下来看看
目錄如下
1. 簡介 1
2. 同源模擬法之流程
(1)資料庫搜尋及選擇模版（templates） 3
(2)多重序列排列（multiple sequence alignment） 4
(3)骨架（framework）的建構，環狀結構（loop）模擬
及側鏈（side-chain）模擬 5
(4)能量最小化（energy minimization） 8
(5)結構合理性評估 8
3. 相關網站
(1)以 RasMol 來 visualize structure 9
(2)常用的網站及 URL address 10
4. SWISS-MODEL and SWISS-PDBViewer 11
5. InsightII 基本操作概要 16
6. InsightII/Homology module and Modeller4.0 UNIX 版
(1) InsightII/Homology module 21
(2) Modeller4.0 UNIX 版 23
7. 結構合理性評估之方法 26
8. 討論 32
9. 參考文獻 33
Accelrys公司的InsightII三维图形环境软件包，集成了从生物分子结构功能研究到基于靶点药物设计的全套工具，是生物学家从事理论研究和具体实验方案设计的助手。InsightII针对生命科学应用，提供生物分子及有机小分子建模和显示工具，功能分析工具，结构改造工具，动力学模拟工具等，帮助研究人员在实验前全面了解生物分子的结构与功能，从而有针对性的设计实验方案，提高实验效率，降低科研成本。InsightII在揭示蛋白质结构功能关系、生物分子结构模拟与动力学计算、基于靶点药物设计、抗体设计、酶工程、生物分子间的相互作用（包括蛋白质与蛋白质、蛋白质与肽、蛋白质与核酸、蛋白质与有机小分子）、生物分子核磁共振、功能基因组以及蛋白质组等方面有着广泛的应用。InsightII应用的生命科学研究领域包括：
●酶学
●免疫学
●生物信息学
●生物物理学
●结构生物学
●新药开发
●病毒学
●遗传与发育生物学
●肿瘤研究
InsightII 软件能够运行在SGI IRIX、Red Hat Linux和IBM AIX系统上，是Accelrys生命科学产品线中的主要平台之一。InsightII有十多年的开发历史，图形界面友好、便于使用，集成了从生物分子结构功能研究到基于靶点的药物设计的全套工具。
1） 核心模块及图形界面
2） 结构模型构建工具
3） 能量计算工具
4） 生物大分子结构模建与性质分析
5） 基于靶标结构的药物设计
6） 核磁共振结构测定
·核心模块及图形界面
InsightII LS：作为整个InsightII软件的图形界面，它将各种应用程序集成在一个便于使用的环境中，并集成了一些共性的分子操作工具。界面方便、简单、友好，初学者能够运用自如。
·结构模型构建工具
Sketcher：帮助用户构建分子结构，从大量复杂的数据中得到重要的结论。用户可以用Sketcher画出分子的二维结构，仅仅需要定义元素类型、连接键的形式和立体选择性，模块能够将分子的二维绘图自动转化为三维构象。
·能量计算工具
Discover：分子力学计算的工具。进行分子力学及分子动力学模拟、优化和构象搜索，预测有机物、无机物、有机金属和生物系统等分子系统的结构、能量及特性，帮助用户验证工作中的假设，指导实验进行的方向。包括著名的Amber力场、cvff力场、esff力场和cff91力场，InsightII 中强有力的三维图形功能可以将结果显示出来，便于用户清晰快速地理解所研究的系统。Discover中集合的工具对于结构和动力学轨迹分析都很有用。
CHARMm：由哈佛大学开发的分子力学计算工具。可以为用户提供处理各种小分子、大分子（包括蛋白质、核酸和糖）的经验化能量计算，模拟过程提供了有关分子结构、相互作用、能量等信息。CHARMm程序能够与InsightII软件包中的其他程序相互合作，完成各种模拟计算，为用户的理论分析提供补充。
CFF：具有量子力学尺度的第二类力场。CFF力场中的参数是通过对近2000个不同分子的超过200万次基于量子力学的能量及能量导数的计算而得。覆盖包括蛋白质、核酸、糖、脂类等生物大分子及有机小分子，特别适用于对复合物体系（如蛋白质/DNA、酶/底物）的相互作用研究。
DeCipher：分子稳定性分析的工具。通过分析动力学过程中分子各种性质的变化，分析分子整体或局部的稳定性。
·生物大分子结构模建与性质分析
Biopolymer：构建和调整生物大分子的结构，包括蛋白质、多肽、核酸及糖类。可通过替换、添加或删除残基来对多肽结构进行调整；可以构建多肽的主链结构，并用旋转异构体库优化侧链构象；可以将蛋白质结构分隔为子结构域，让用户自动检测并设定任何蛋白质的结构域。还可以让用户构建和搜索蛋白质结构数据库。
Homology：蛋白质同源模建模块。根据蛋白质的氨基酸序列在PDB库中搜索同源蛋白质模板，预测、模建此蛋白质的三维结构。还可以做蛋白质及核酸的序列比对（两两对比或多重序列对比）、多个蛋白的三维结构比对、数据库同源搜索、loop区搜索及模建、二级结构预测、蛋白质亲疏水性分析、结构模型优化、结构模型合理性评估和模拟突变研究等等方面。用Homology模建的蛋白质模型可用于药物设计或作为X衍射和NMR实验中结构精修的起点。Homology中模建的模型可用InsightII软件包中其他程序进行结构精修和分析。
Modeler：自动的蛋白质建模工具，用户只需提供一个与目标序列同源的有三维结构的蛋白质信息，MODELER可以自动比对并模建出目标序列的三维结构。利用CHARMm 力场，在模建过程中对空间约束和立体化学几何都进行了优化，所以MODELER是一个极为精确的模建工具。
Profiles-3D：提供一个蛋白质反向折迭的结构预测方法，采用UCLA的David Eisenberg教授的实验室创立发展的方法。可用来评判模拟结构的合理性，并标示错误折迭区域，为蛋白质结构模建和结构改造提供合理性评估手段。
SeqFold：基于序列的相似性和结构的相似性寻找同源序列的工具。用常规的序列比较软件不能检测到的同源性较低的蛋白质序列，SeqFold可以敏感地发现它们的关系。SeqFold得到的折迭模板和比对可以用在MODELER或Homology等模块中，来模建蛋白质的结构，可以为蛋白质的功能研究提供有用的信息。这些信息能够使研究者更集中地进行突变实验以检查和提高模型，这比传统的突变实验节省更多时间和精力。
DelPhi：分子表面静电势分析的工具。在不同的溶液条件下计算分子表面静电势，分析活性位点的结合作用，帮助用户正确处理配体-靶点之间的相互作用。例如，在药物设计中，DelPhi程序帮助用户确定配体-靶点相互作用的结合区域，进而更集中、准确地进行药物分子的设计，加速药物研发过程。通过分析分子表面静电性质，可帮助用户确定定点突变的pKa效应、结合能量、催化率等。计算得到的静电性质可以在分子表面图示化。通过三维势能面，用户可以估测蛋白质内部及表面的静电势。进行实验前的化合物筛选，同时帮助用户模拟实验，为用户节省时间和经费去得到最佳的化合物。
Binding Site Analysis：寻找蛋白质的活性位点，并预测蛋白质功能的工具。该模块提供两种方法寻找蛋白质的活性位点。一是通过对蛋白质表面几何形状分析来寻找能与底物结合的口袋，预测可能的结合位点；二是通过对蛋白质家族在进化过程中的保守氨基酸进行研究，并确定这些氨基酸残基在三维结构中的位置，预测蛋白质的活性位点。再利用基于结构的药物分子设计软件（Ludi, MCSS, Affinity）将小分子对接至该活性位点。活性位点确定以后，可在PDB库中搜寻与活性位点有相同特征的已知蛋白质来预测未知蛋白的功能。
·基于靶标结构的药物设计
Affinity：是一个自动、灵活的分子对接程序。该模块自动地完成靶点与配体的对接。对于给定的包含有配体分子和靶点分子的复合物模型， Affinity程序通过计算配体-靶点复合物的能量来自动地寻找配体与靶点的最佳结合模式，这种基于能量计算的寻找方法特别适用于在实验无法确定配体- 靶点复合物结构时，进行基于结构的药物设计。Affinity程序允许用户自由定义蛋白靶点结合位点的柔韧程度，以及配体构象来研究上述势能的变化。特别适合精确筛选活性肽或活性有机小分子。
Ludi ：全新配体设计工具。可设计新的先导化合物或对已有化合物进行改造。Ludi可以通过靶点的结构信息或者一系列结合配体的结构信息来推测潜在的靶点结合位点，通过搜索InsightII提供的小分子碎片库（用户也可以根据需要自行扩充碎片库），Ludi将碎片进行拼接来得到一系列与靶点结合位点互补的化合物，得到的化合物可以通过计算其与靶点的非键相互作用来筛选得到先导化合物。在靶点结构未知的情况下，Ludi通过将一系列配体进行迭合，可以推测配体与靶点的相互作用位点，并进行数据库搜寻以得到与靶点有较好结合的配体。
MCSS：用于配体结合部位分析和表征的模块，它也是一个基于结构进行小分子药物设计的工具，可以单独使用或与Ludi联用。与Ludi的不同之处在于，它是基于能量计算的工具，所以它必须与CHARMm模块共同使用。
Search/Compare：生成及比较不同分子的构象特征，用户可以根据分子场及体积，进行两个甚至多个分子的迭合，系统检索立体构象特点。
·核磁共振结构测定
NMR Refine DGII：NMR Refine DGII为NMR波谱学工作者提供了根据NMR数据计算和评价生物大分子三维结构所需的全部工具。利用DGII（距离几何）方法解析NMR数据得到分子的三维结构，并用Restraint/Structure Evaluation Database 和ProStat (Protein Structure Analyst)进行精确分析。模块自带的NMR Database提供了大量的命令协调谱学数据和模型数据。
NMR Refine Advanced：与NMR Refine DGII 相比，NMR Refine Advanced提供了许多互补和高级的工具。包括NMR Database, MD Schedule, NOE-MD, IRMA, NOE Simulate, Restraint/Structure Evaluation, ProStat, Query 等。
- 4. InsightII软件运行平台要求
一、 现行版本：InsightII 2005
二、 设备要求
1. Linux平台
CPU: Intel Pentium 4, Intel Xeon and Intel Xeon w/ EM64T
推荐3.4 GHz Intel Xeon w/ EM64T
内存: 1GB以上
硬盘: 73GB；推荐SCSI硬盘（操作系统能识别）
显卡: NVIDIA Quadro FX1100, FX1300, FX1400, FX3000 and FX3400
Quadro4 980 XGL（使用NVIDIA Linux 驱动）
显示器: 17”以上
网卡: 无特殊要求，操作系统能识别即可
鼠标: 三键
操作系统: Red Hat Enterprise Linux WS 3.0/WS4.0 (32-bit OS only), 运行在Gnome桌面环境下。RHEL version 2.1也可以。系统要选择全部安装
2. SGI IRIX平台
操作系统: SGI IRIX 6.5.18--6.5.24
CPU: MIPS R14000 (64-bit), 支持MIPS R10000以上CPU
内存: 1 GB以上
3. 特殊说明
以下NMR模块只能运行在SGI IRIX上:
NMR Refine DGII，NMR Refine Advanced，NMR X-PLOR
CHARMm, DelPhi 也能运行在 IBM AIX 5.1 servers上,只能是Standalone方式。
InsightII2005 也能运行在IBM Thinkpad T42p with ATI Mobility FireGL2 T2 图形卡(ATI Drivers)，但是只支持RHEL WS 3.0
InsightII软件在verycd网站中有完整下载。 - 5. 一些常见问题：请问如果所使用的模板氨基酸与待分析氨基酸的同一性（Identity）小于25％（为24％），相似性为47％，用Swiss-PdbViewer同源建模行吗？在这个软件中是否也能用threading方法？
一般只要序列与模板的相似性大于25%就可以采用同源模建的方法了.Swiss-PdbViewer本身并不能进行同源模建,主要是与swiss-model结合在一起,可以通过该软件直接进行数据库模建,并返回结果.它主要是用了对模建结果进行分析用的.
你可以将你的目的序列保存在记事本里，然后在pdb-viewer里的swiss-model调用load law sequence to model。这时在pdbveier里显示一条典型的a-helix。再调用find appropriate Expdb template，这时会用Swiss-model提交模建请求，会自动寻找已知三维结构的匹配模板的。服务器大约经过以下5个步骤就可以获得返回结果。
（1）、用BLASTP2程序在ExNRL3D数据库里搜索、寻找已知三级结构的蛋白质作为模建模板。
（2）、利用SIM程序选择所有序列相似性大于25%并且序列长度大于20个氨基酸的序列
（3）、生成Generate ProModII格式的输入文件
（4）、根据模板的三级结构，利用ProModII程序和ExPDB数据库生成目标蛋白质的三维结构模型。
（5）、利用Gromos96对模型进行能量最小化。
其实同源模建不难，难的是后续的分析。关键是你必须要有一定的蛋白质结构方面的知识，然后再了解pdb-viewer和swiss-model的一些功能和服务便能获得有用信息了。关于pdb-viewer和模建的一些方便和例子可以参考以下两个在线教程，非常不错：http://www.usm.maine.edu/~rhodes/SPVTut/index.html和http://www.expasy.ch/spdbv/text/main.htm
- 5. 着重介绍的另一个软件
AutoDock作者：Garrett M. Morris 上次修改时间: 2007-09-19 16:04
What is AutoDock?AutoDock is a suite of automated docking tools. It is designed to predict how small molecules, such as substrates or drug candidates, bind to a receptor of known 3D structure.
AutoDock actually consists of two main programs: AutoDock performs the docking of the ligand to a set of grids describing the target protein; AutoGrid pre-calculates these grids.
In addition to using them for docking, the atomic affinity grids can be visualised. This can help, for example, to guide organic synthetic chemists design better binders.
We have also developed a graphical user interface called AutoDockTools, or ADT for short, which amongst other things helps to set up which bonds will treated as rotatable in the ligand and to analyze dockings.
AutoDock has applications in:
- X-ray crystallography;
- structure-based drug design;
- lead optimization;
- virtual screening (HTS);
- combinatorial library design;
- protein-protein docking;
- chemical mechanism studies.
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AutoDock 4 is Free SoftwareMay 7, 2007
AutoDock 4 is free and now available under the GNU General Public License. Click on the "Downloads" tab. And Happy Docking!
What's new?The introduction of AutoDock 4 comprises three major improvements:
- The docking results are more accurate and reliable.
- It can optionally model flexibility in the target macromolecule.
- It enables AutoDock's use in evaluating protein-protein interactions.
AutoDock 4.0 not only is it faster than earlier versions, it allows sidechains in the macromolecule to be flexible. As before, rigid docking is blindingly fast, and high-quality flexible docking can be done in around a minute. Up to 40,000 rigid dockings can be done in a day on one cpu.
AutoDock 4.0 now has a free-energy scoring function that is based on a linear regression analysis, the AMBER force field, and an even larger set of diverse protein-ligand complexes with known inhibiton constants than we used in AutoDock 3.0. The best model was cross-validated with a separate set of HIV-1 protease complexes, and confirmed that the standard error is around 2.5 kcal/mol. This is enough to discriminate between leads with milli-, micro- and nano-molar inhibition constants.
You can read more details about the new features in AutoDock 4 here.
AutoDock 4.0 can be compiled to take advantiage of new search methods from the optimization library, ACRO, developed by William E. Hart at Sandia National Labs. We have also added some new features to our existing evolutionary methods. We still provide the Monte Carlo simulated annealing (SA) method of 2.4 and earlier. The Lamarckian Genetic Algorithm (LGA) is a big improvement on the Genetic Algorithm, and both genetic methods are much more efficient and robust than SA.
We have established a mailing list for AutoDock and AutoDockTools users, autodock@scripps.edu. Here is more information about the AutoDock List (ADL) .
What is AutoDockTools (ADT)?We have developed and continue to improve our graphical front-end for AutoDock and AutoGrid, ADT (AutoDockTools). It runs on Linux, Mac OS X, SGI IRIX and Microsoft Windows. We also have new tutorials, along with accompanying sample files.
Where is AutoDock Used?AutoDock has now been distributed to more than 4000 academic, governmental and non-profit institutions around the world. In February of 2007, a search of the ISI Citation Index showed more than 1100 publications have cited the primary AutoDock methods papers.
AutoDock is also distributed to commercial enterprises: please contact Prof. Arthur J. Olson at + 1 (858) 784-2526 for more information.
Why Use AutoDock?AutoDock has been widely-used and there are many examples of its successful application in the literature (see References); in 2006, AutoDock was the most cited docking software. It is very fast, provides high quality predictions of ligand conformations, and good correlations between predicted inhibition constants and experimental ones. AutoDock has also been shown to be useful in blind docking, where the location of the binding site is not known. Plus, AutoDock is free software and version 4 is distributed under the GNU General Public License; it easy to obtain, too.
- 7. AUTODOCK下载说明：
Download Instructions作者：gillet 上次修改时间: 2007-05-21 17:59
Instructions on how to download ADT & AutoDock.
ADT, AutoDock 3 and AutoDock 4 are distributed under different licenses, so for:
- Don't forget to download the latest version of ADT (version 1.4.5 or higher is recommended for AutoDock 4). This graphical user interface will really help you set up and analyse your dockings.
- Check out the Frequently Asked Questions, How-tos and Tutorials to help you get started.
- If you find any bugs, please use our Bugzilla system to report them.
- 9. 一些AUTODOCK非常好的资源和视频：（需要出国）
http://autodock.scripps.edu/resources
http://autodock.scripps.edu/movies
- 10. InsightII太大了，就不传了，AUTODOCK 4.0 的所有版本都已经传到FTP上了，位置在
[ 本帖最后由 downsea 于 08-3-9 20:58 编辑 ] 附件: 您所在的用户组无法下载或查看附件
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