药审中心中药、天然药物研究与评价药学问题
药审中心中药、天然药物研究与评价药学问题
1）中药胶囊剂改滴丸、分散片，不改变提取纯化工艺可否免临床、药理毒理？
答：此类问题已在注册司对此类问题的解答和中心电子刊物“药物成分不变的中药改剂型品种临床相关问题专题讨论会纪要”中已有论述。建议根据品种具体情况考虑。
对此问题的考虑，既要考虑其是否引起所含成分的变化，也要考虑其制剂工艺的改变是否足以引起药物成分吸收的较大改变。由于申请减免药理毒理和临床研究，对于安全性方面，可从是否含有毒剧药，是否有不良反应方面的报道等考虑。
2）、已有国家标准中药，其质量标准不明确，如处方、工艺、制成总量不明确，可否仿制？
答：处方、工艺、制成总量等是中药质量标准的基本内容。而且，目前中成药的质量仅靠质量标准是难以控制产品的质量的，中成药的质量控制是通过对药材、炮制加工、制剂工艺等全过程的控制来实现的。因此，申请者应先明确质量标准中处方、工艺、制成总量等相关内容，这样才能有技术上仿制的基础。对技术评价者来说，也才有技术评价的依据。
3）、改剂型研究中，如果原剂型标准较粗糙，并有明显不合理之处，改剂过程中对其进行合理化研究（如调整pH值等），是否认为作了“质的改变”？
答：“无质的改变”的基础应建立在原工艺合理可行的基础上。如果原剂型工艺不合理，恐怕就无从谈起“无质的改变”。
对于一些关键工艺，如pH值的调整等，很可能引起药物物质基础的改变，因此，难以界定为“无质的改变”。
4）、对已有国家标准的注册申请，稳定性研究资料能否免？如没有经过提取处理的散剂、丸剂、生药粉的胶囊。
答：稳定性研究的目的是考察药物在一定贮存条件下质量随时间变化的规律，通过系统的研究，认识和预测药品的稳定趋势。为药品的生产、包装、贮存条件的确定和有效期的建立提供依据，以确保临床用药的安全性和临床疗效。稳定性研究是药品的质量可控性评价的主要内容之一，在药品的研究与开发、注册管理中占有重要的地位。
对于已有国家标准的药品的注册申请，其生产、包装情况可能与已上市产品存在差异，其包装、贮藏条件的选择，有效期的确定均应以所申报产品的稳定性研究资料为依据。
5）、仿制已有国家标准的中药，若沿用原质量标准中的含测方法（如HPLC），在质量研究时是否还需要对该方法进行验证？
答：由于仿制已有国家标准的中药时，所用辅料往往与被仿制品种不同，辅料对制剂中药物成分的吸附、干扰情况可能不同，故沿用原含测方法需要进行部分方法学验，如阴性干扰、准确度试验等。
6）、请问处方以中药为主，同时含有少量化学药的中成药，在改剂型时，是否可减免临床研究？
答：药审中心专门针对工艺无质的改变的改剂型品种的技术要求召开过专家咨询会，会议纪要在中心网络上已经公开。中西复方制剂改剂型是否可减免临床研究，关键看2条，其一：改剂型后的工艺与原剂型相比是否有质的改变（包括药物成分的吸收利用是否可能发生较大改变）；其二：改剂型后是否有安全性担忧。若改剂型后工艺无质的改变，同时，处方中化学药的安全性较高，改剂型后也不存在安全性担忧，可以减免临床研究。
中药、天然药物研究与评价相关问题：
1）中药胶囊剂改滴丸、分散片，不改变提取纯化工艺可否免临床、药理毒理？
答：此类问题已在注册司对此类问题的解答和中心电子刊物“药物成分不变的中药改剂型品种临床相关问题专题讨论会纪要”中已有论述。建议根据品种具体情况考虑。
对此问题的考虑，既要考虑其是否引起所含成分的变化，也要考虑其制剂工艺的改变是否足以引起药物成分吸收的较大改变。由于申请减免药理毒理和临床研究，对于安全性方面，可从是否含有毒剧药，是否有不良反应方面的报道等考虑。
2）、已有国家标准中药，其质量标准不明确，如处方、工艺、制成总量不明确，可否仿制？
答：处方、工艺、制成总量等是中药质量标准的基本内容。而且，目前中成药的质量仅靠质量标准是难以控制产品的质量的，中成药的质量控制是通过对药材、炮制加工、制剂工艺等全过程的控制来实现的。因此，申请者应先明确质量标准中处方、工艺、制成总量等相关内容，这样才能有技术上仿制的基础。对技术评价者来说，也才有技术评价的依据。
3）、改剂型研究中，如果原剂型标准较粗糙，并有明显不合理之处，改剂过程中对其进行合理化研究（如调整pH值等），是否认为作了“质的改变”？
答：“无质的改变”的基础应建立在原工艺合理可行的基础上。如果原剂型工艺不合理，恐怕就无从谈起“无质的改变”。
对于一些关键工艺，如pH值的调整等，很可能引起药物物质基础的改变，因此，难以界定为“无质的改变”。
4）、对已有国家标准的注册申请，稳定性研究资料能否免？如没有经过提取处理的散剂、丸剂、生药粉的胶囊。
答：稳定性研究的目的是考察药物在一定贮存条件下质量随时间变化的规律，通过系统的研究，认识和预测药品的稳定趋势。为药品的生产、包装、贮存条件的确定和有效期的建立提供依据，以确保临床用药的安全性和临床疗效。稳定性研究是药品的质量可控性评价的主要内容之一，在药品的研究与开发、注册管理中占有重要的地位。
对于已有国家标准的药品的注册申请，其生产、包装情况可能与已上市产品存在差异，其包装、贮藏条件的选择，有效期的确定均应以所申报产品的稳定性研究资料为依据。
5）、仿制已有国家标准的中药，若沿用原质量标准中的含测方法（如HPLC），在质量研究时是否还需要对该方法进行验证？
答：由于仿制已有国家标准的中药时，所用辅料往往与被仿制品种不同，辅料对制剂中药物成分的吸附、干扰情况可能不同，故沿用原含测方法需要进行部分方法学验，如阴性干扰、准确度试验等。
6）、请问处方以中药为主，同时含有少量化学药的中成药，在改剂型时，是否可减免临床研究？
答：药审中心专门针对工艺无质的改变的改剂型品种的技术要求召开过专家咨询会，会议纪要在中心网络上已经公开。中西复方制剂改剂型是否可减免临床研究，关键看2条，其一：改剂型后的工艺与原剂型相比是否有质的改变（包括药物成分的吸收利用是否可能发生较大改变）；其二：改剂型后是否有安全性担忧。若改剂型后工艺无质的改变，同时，处方中化学药的安全性较高，改剂型后也不存在安全性担忧，可以减免临床研究。
通过第一条的解释，可以说明最近关于改剂而成的分散片、滴丸品种要做临床是谣言了，相关原则仍按“药物成分不变的中药改剂型品种临床相关问题专题讨论会纪要”中条款进行处理。
目前工艺无质的改变，剂型改剂型申报，临床还是可以免的
药物成分不变的中药改剂型品种临床相关问题专题讨论会纪要（修改稿）
审评一部
会议时间：2003年9月26日（修改会日期2004年7月30日）
会议地点：建设大厦6楼会议室
参加人员：药品审评专家14人,注册司中药处领导,药品审评中心部分同志，并经2004年7月30日在中裕世纪大酒店经专题会讨论后修改。
修改说明：
1、修改的理由：由于制剂因素一般说来或多或少都会对药物的吸收和利用产生一定的影响，而在含有毒性较大的物质时，即使制剂因素对药物吸收仅有较小的影响也可能导致毒性物质在体内的变化，从而引发安全性问题。因此，为了保证临床用药的安全，经专家讨论后认为：凡是含有国务院公布的28种毒性中药材及法定标准中标注为大毒或剧毒者，改剂型后均应进行临床研究。
2、与原会议纪要不同之处：（1）在第4条末增加“但是，基于对安全性问题的关注，处方中含有国务院公布的28种有毒中药材、含有法定标准记载为大毒、剧毒的药材，在改剂型后应进行临床研究。”（2）第5条（1）中，去掉括弧里的“大毒或有毒”字样。其余未作改变。
《药品注册管理办法》实施后，国家药品监督管理局受理了大量按中药、天然药物注册分类9申报注册的改剂型品种。其中一部分因提取工艺无明显改变，申请根据法规免临床研究。根据法规有关规定及注册司对相关问题的答疑精神，我们认为判断是否能免临床研究，仅考虑提取工艺有无改变是不全面的，也应充分考虑制剂因素对药用物质吸收利用的影响。
为了探讨制剂因素对药物疗效和安全性的影响，在注册司指导下，我们组织制剂、药代、毒理及临床专家就此问题进行了专题讨论。
会议再次回顾了有关条文。《药品注册管理办法》附件一《中药、天然药物注册分类及申报资料要求》对申报资料项目的说明第13条中指出：“改变剂型或改变生产工艺时，如果生产工艺无质的改变，可减免药理、毒理和临床的研究资料”。在附件一注册分类及申报资料要求第10条中对工艺有质的改变进行了说明——工艺有质的改变主要是指在生产过程 中改变提取溶媒、纯化工艺或其他制备工艺条件等，使提取物的成分发生较大变化。注册司关于中药天然药物注册分类及申报资料要求部分问题答疑中对关于生产工艺无质的改变相关问题进行了解释。
从以上规定及其解释中可以看出，“生产工艺无质的改变”包含两方面：1、制剂所含药物成分没有明显改变；2、制剂所含药物成分的吸收利用不因制剂因素的改变而发生明显改变。
由于制剂所含药物成分的变化涉及到提取、分离纯化、浓缩、干燥等工艺路线和工艺条件，因素众多，短时间内难以归纳出可供操作的原则，在工作中应具体品种具体分析；而工艺路线和条件不变（从而认为药用物质不变）的情况下，制剂工艺的变化对药物吸收的影响如何，什么情况下需要进行临床研究来证实改剂型后疗效和安全性不低于改剂型前，是本次专题会讨论的主题。
经过讨论，会议基本对以下原则达成了共识：
1、改剂型品种沿用原剂型提取纯化等工艺的前提是原剂型工艺基本合理。
2、现剂型选择应有充分的合理性。
3、申报资料中应提供原剂型药学及临床研究状况的文献综述资料、改剂型前后药学方面的对比研究资料（如溶出度等）以便审评人员判断。
4、制剂因素对药用物质吸收利用的影响是肯定的，因此，从理论上讲，改剂型后均需要用实验来证实其影响的程度与后果。中药成分复杂，尤其是复方制剂，难以像化学药品一样通过生物利用度等方法来证明生物等效，而需进行临床研究来加以求证。
由于中药长期以来的用药习惯和现状，以及中药治疗效应的特点，制剂因素如果对物质的吸收影响较小时，或虽有一定影响但并不引起安全性和有效性担忧时，可不必进行临床研究来加以证实。但是，基于对安全性问题的关注，处方中含有国务院公布的28种有毒中药材、含有法定标准记载为大毒、剧毒的药材，在改剂型后应进行临床研究。
5、由于制剂因素（如辅料、成型工艺等）对药用物质的吸收利用的影响涉及因素太多，故不易按剂型分类来判断是否需进行临床。大家倾向于从安全和有效角度来考虑制剂因素影响带来的后果，经讨论认为：如果制剂因素明显影响了物质的吸收和利用，且存在以下几种情况时，应进行临床研究，以保证新剂型的安全性和有效性：
（1） 处方中含有法定标准中标示有毒性及现代毒理学证明有明显毒性的药材或成分；
（2）适应症为危急重症；
（3）处方中有十八反、十九畏等配伍禁忌；
（4）临床反映该药物作用峻烈者；
（5）有较多不良反应报道；
（6）对原剂型的安全性和有效性有较大担忧者；
（7）处方中含有化学药品：应进行所含化学药成分的生物等效性试验，中药部分属以上（1）~（6）种情况者应进行临床研究；
（8）有效成分制剂需进行生物等效性试验。
会议未对判断制剂因素影响吸收利用程度的原则讨论出统一的认识。一般地，除上述情况外，其他药物成分不变改变剂型的状况可免于临床研究。由于中药研究的复杂性，应本着具体问题具体分析的原则处理具体品种。
6、以上会议内容不包括注射剂、外用制剂的改剂型。
7、判断中药、天然药物“生产工艺无质的改变”涉及到很多技术问题，本次会议仅就其中一小部分进行了初步讨论。我们将在工作中不断积累数据，并在适当的时候进行进一步讨论。
类别:审评一部搜索更多相关主题的帖子:
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