药审中心公布在线咨询问题答复集粹(中药)
药审中心公布在线咨询问题答复集粹(中药)
临床问题
1、新注册办法中新药每个类别目前未公布临床研究项目表，临床试验怎么参照？如中药分11类，每类对应应进行几期临床？
答：《药品注册管理办法》将中药分为11类，每类对应应进行几期临床,目前尚未明确规定。
药审中心一部临床组裴晓静医生，在总结学习药品注册管理办法体会时，结合既往法规要求，就此问题写了自己的看法，后曾经在中心临床组讨论，此文发表在药审中心网站的电子刊物上，登陆网站，进入电子刊物，点击审评一部，可以找到2003/04/14发表的“学习《药品注册管理办法》的一点认识和体会--浅谈中药注册分类与临床研究的基本要求"。该文表示了我们目前的认识。供参考，今后对此问题如有新的文件规定，应当统一按照规定执行。
2、 一个品种有好几个适应证应如何做临床试验？
答：为研究证实该品种对不同适应症的安全性、有效性,需要按照不同的适应症分别设计方案、进行临床试验。一个品种有多个适应症，临床试验每一适应症的样本量，目前未就各期情况明确规定，但原则应当符合统计学要求。原《中药新药临床研究的技术要求》对一个品种多个适应症、临床试验主要病证样本量的最低例数曾有规定（2期临床，主要病证试验组不少于60例；3期临床，主要病证试验组不少于100例），目前可作为参考。今后如有新的文件规定，应当统一按照新规定执行。
3、 临床应用的经验方，如治疗多发性抽动症的中药，按中医理论可解释为肝风内动引起的抽动，能否划为注册办法第四十九条第四项‘尚无有效治疗手段的疾病的新药’？
答：为对此问题做出判断，首先需要明确概念、明确本品的适应症。“治疗多发性抽动症的中药，按中医理论可解释为肝风内动引起的抽动”并不能认为二者概念等同，后者还可以包括其他原因引起的类似临床表现。需要明确本品在临床研究中究竟要证实对哪一适应范围的有效性。其次认真按照确定的适应症检索已经上市的制剂标准，判断是否“属于尚无有效治疗手段的疾病的新药’。
4、 中药新药注册分类第6类之“传统中药”。如果是一民间经验复方，处方按中医理论组方也全为法定药材、无毒性药材。如果要按此“传统中药复方”来注册（免药效、免毒理、临床只验证100例）。实际注册中要提供怎样的证据。
答：这需要对《药品注册管理办法》附件1有关规定，有准确的理解。
附件1有关规定为：“传统中药复方制剂，处方中药材必须具有法定标准，并且该制剂的主治病证在国家中成药标准中没有收载，可免做药效、毒理研究，临床研究只需做100对临床试验。但是，如果有下列情况之一者需要做毒理试验：①含有法定标准中标示有毒性（剧毒或有毒）及现代毒理学证明有毒性的药材；②含有十八反、十九畏的配伍禁忌。”
首先需要判断本品是否属于“传统中药复方制剂”，符合传统中药复方制剂条件的，也不是均可以免药效毒理，减少临床例数，还要考察以下情况：(1)中药材必须具有法定标准，(2)主治病证在国家中成药标准中没有收载，3不含法定标准中标示有毒性（剧毒或有毒）及现代毒理学证明有毒性的药材；不含十八反、十九畏的配伍禁忌。其中判断主治病证在国家中成药标准中没有收载，需要检索，才能作出判断。在这方面需要管理部门提供信息全面、结论可靠的检索工具。受理部门也需经检索加以确认。
国家食品药品监督管理局注册司于03/2/8曾经在其网站注册司问题解答栏目解答过有关问题，问题及解释如下：“如何认定主治病症在国家中成药标准中没有收载？答：我局已对国家中成药标准品种进行了医学分类，并筛选了代表方。凡是病种项下新证候品种皆属没有收载。”
5、 中药仿制除注射剂需做临床外，还有哪些特殊药品。
答：《药品注册管理办法》 附件1“申报资料项目表及说明”中第19条规定，“申请已有国家标准的注射剂和国家药品监督管理局规定的其他已有国家标准的中药、天然药物制剂注册，应当进行临床试验，病例数不少于100对。”其中“国家药品监督管理局规定的其他已有国家标准的中药、天然药物制剂”的具体目录有待发表。
6、 对于重大工艺改变后，临床需要做多少例？
答：《药品注册管理办法》 附件1“申报资料项目表及说明”中第18条规定：“改变给药途径、改变剂型或者工艺有质的改变的制剂。应当根据药品的特点，设计不同目的的临床试验，一般临床试验的病例数不少于100对。”我们理解，这里说的是最低例数，试验样本量还需要符合统计学要求。
7、 请问传统中药制剂是从哪几方面确定的？
答：国家食品药品监督管理局注册司于03/2/8曾经在其网站注册司问题解答栏目解答过此问题，解释如下：
“传统中药复方制剂是指在中医药理论指导下组方，其功能主治用传统中医术语表述，以传统工艺制成的制剂，不强调处方来源，即无论是经典、古典方还是新组方，强调只要是在中医药理论指导下组方，并其功能主治用传统中医术语表述，以传统工艺制成，但是对主治病症既功能主治是有要求的，其主治病症必须是在国家中成药标准中没有收载的，若国家中成药标准已经收载了该病症的中成药，则应进行相应的对比研究了。”“我们认为保持传统的治疗疾病的物质基础不变，就是传统工艺。”上述解释明确了有关概念。
8、 中药有多个适应症，3期临床试验每个适应症应做多少病例？对照病例数是否要与试验组一致？
答：《药品注册管理办法》关于3其临床试验的意义作了明确说明：“III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。”附件1有关试验病例例数的说明中规定“Ⅲ期为300例"， 300例是指治疗组的最低例数，实际设计时还需要考虑统计学要求。按照3期临床试验的目的，我们认为1：1的对照有更强的论证作用，适用于3期试验的设计。目前法规没有规定一个品种多个适应症，每一病种各自的例数要求，这需要根据统计学要求考虑，原《中药新药临床研究的技术要求》规定主要病证试验组不少于100例，目前可作为参考。如日后有新的规定，统一按照新的规定执行。
9、 传统中药与现代中药是从哪几方面区分的？
答：国家食品药品监督管理局注册司于03/2/8曾经在其网站注册司问题解答栏目解答过有关问题：
“传统中药复方制剂是指在中医药理论指导下组方，其功能主治用传统中医术语表述，以传统工艺制成的制剂，不强调处方来源，即无论是经典、古典方还是新组方，强调只要是在中医药理论指导下组方，并其功能主治用传统中医术语表述，以传统工艺制成。”
“我们认为保持传统的治疗疾病的物质基础不变，就是传统工艺。”
“现代中药复方制剂是指在中医药理论指导下组方，其功能主治用现代医学术语表述或采用非传统工艺制成的制剂，包括在中医药理论指导下使用非传统药材（天然药物、有效成分或化学药品）组方制成的制剂。”
现代中药复方制剂的非传统药材“可以是:⑴一种天然药物应是已有法定标准，未有法定标准应当参照注册分类中第2项的要求，提供临床前的相应申报资料；⑵单一成分的化学药品或从中药、天然药物中提取的有效成分，必须有国家标准。⑶多个非传统药材组合，必须是国家药品标准中收载的复方，若不是国家药品标准收载的复方则按天然药物复方制剂处理”；已有国家标准的有效部位也可以作为非传统药材。
从上述解释可以看到，二者都是在中医理论指导下组方，但在适应症的表述或是否采用非传统工艺或是否采用非传统药材方面有其差别。
10、哪些已有国家标准的中成药申请注册时需要做临床试验。
答：《药品注册管理办法》附件1“申报资料项目表及说明”中第19条规定，“申请已有国家标准的注射剂和国家药品监督管理局规定的其他已有国家标准的中药、天然药物制剂注册，应当进行临床试验，病例数不少于100对。”其中“国家药品监督管理局规定的其他已有国家标准的中药、天然药物制剂”的具体目录有待发布。
药学问题
1、中药制剂品种的重金属定入质量标准的限度是多少？
答：对于中药制剂的检查项下的重金属、砷盐的限度的确定，要有足够批次的数据；目前一般要求申报临床品种提供3批，申报生产时至少提供10批数据，将限度指标列入正文之中。如不列入正文之中，也应提供方法及检测的积累数据，列入起草说明之中。目前，如重金属低于10ppm、砷盐低于2ppm，可不考虑列入正文（注射剂除外）。
2、 软胶囊溶剂可否使用有食品添加剂标准中碳酸甘油酯？
答：一般地，有食品添加剂标准的辅料可以作为药用辅料使用。
3、 请问中药样品检测中如果含有动物类药材就必须检测沙门菌吗？（如蝉蜕）
答：对于微生物限度检测，是按照中国药典2000年版一部附录ⅩⅢC《微生物限度检查法》的规定要求的，其中规定“含动物及含脏器的制剂（包括提取物）还不得检出沙门菌”。
4、 VE在制剂中作为抗氧剂，是否考虑其活性作用？
答：一般地，作为药用辅料的物质应该是不具有药理活性的物质。如果具有药理作用，应看其药理作用是否与成品的适应症相关，可根据情况考虑：尽量考虑寻找代用品，或至少应使其用量在其可发挥药理作用的用量以下。
5、 中药片剂糖衣改薄膜衣（胃溶）问题 1、包衣处方是否需筛选，直接用卡乐康公司产品可以吗？稳定性考查多长时间？稳定性考查TLC鉴别需附照片吗？
答：一般地，包衣处方应提供筛选资料，即使卡乐康公司的产品也是经过了筛选的；如果由于某些原因，不便提供筛选资料而直接使用成熟的产品，也是可以接受的。稳定性考察的时间应按照稳定性试验的要求和所要求的有效期限来确定。糖衣片改薄膜衣片的稳定性试验资料建议提供至少3个月的室温留样稳定性资料和加速试验稳定性资料。并建议附有关资料。
6、 在中药传统复方制剂中，有挥发油包合的工艺，为现代的手段这样是否属于传统工艺？
答：注册司2003年2月8日在《关于中药天然药物注册分类及申报资料要求部分问题答疑》中曾就“怎样理解传统工艺？”问题有过答复，其回答是“我们认为保持传统的治疗疾病的物质基础不变，就是传统工艺”。
7、 含量测定方法研究中HPLC方法选择中阴性干扰限度为多大可以忽略不计？
答：含量测定中，阴性或空白样品对样品测定的干扰应以不影响样品测定结果的准确性为宜。一般地，阴性或空白样品对样品的干扰允许在5％以下。
8、 开发中药外用药有无具体要求？
答：目前尚无有关专门针对外用药的具体要求（仅有一个关于透皮制剂的会议纪要）。一般地，应符合中药新药研究的有关要求，以及具体剂型的有关要求；并应结合具体品种的特点进行必要的相应研究。
9、 请问报生产的三批药品的最小批量是多少？
答：应为中试以上规模。
10、中药新药需定几个含量指标？
答：质量标准制定的目的之一是为了对产品质量进行有效的控制。中药新药的含量测定指标的个数，应针对具体品种而言。如为中药复方，应有一个或以上的含量指标；但如果这个复方中含有毒剧药，就应针对所含的每个毒剧药分别制定含量指标；如果含有化学药物或有效成分、有效部位药物，就应相应增加含量指标。如为有效部位制剂，应制定有效部位的指标及代表这一类有效部位的单一有效成分的含量指标；如果有几类有效部位，就应分别制备有效部位及单一有效成分的含量指标。
11、中药新药的常用辅料如：糖、淀粉等，在申报资料中是否要出具发票？
答：一般要求按照标准进行检验。
12、请问中药9类原料为中药材提取物时，是否必须要有药品批准文号才可使用？
答：一般要求是这样。应该有法定的质量标准。
13、“中药糖衣片改薄膜衣片，按补充申请办理”，对于补充申请的第5项申报资料项目：药学资料，其“生产工艺的研究资料”是仅需提供包衣工艺的研究资料，还是需提供全面的生产工艺研究资料？
答：建议提供其生产工艺流程，重点提供有关包衣工艺的研究资料。
14、现在的问题是，质量标准中重金属含量不得过百万分十五的依据，是否可以是制定质量标准的三批结果。如果不可以，还需要其它什么研究及资料？
答：对于中药制剂的检查项下的重金属、砷盐的限度的确定，要有足够批次的数据；目前一般要求申报临床品种提供3批，申报生产时至少提供10批数据，将限度指标列入正文之中。如不列入正文之中，也应提供方法及检测的积累数据，列入起草说明之中。目前，如重金属低于10ppm、砷盐低于2ppm，可不考虑列入正文（注射剂除外）。
15、湖南省的药材炮制规范是否属于法定标准，可否直接用于处方，无需做“三致”等试验？
答：一般情况下，省级药材炮制规范不作为中药材的法定标准。由于历史原因，有关情况比较复杂，建议咨询湖南药监局，或国家药典会。
16、罂粟壳药材中盐酸吗啡含量低如何建立起有效的含量测定方法？
答：建议就此问题咨询有关药物分析专家。
17、请问：《药品注册管理办法》附件一每四项申报资料项目表及说明（二）第项规定“已有国家标准的中成药的注册申请，质量标准有所提高，具体办法另定”所指的具体办法是否已制定，如尚未制定，企业该如何执行？
答：申请生产已有国家标准的药品，要求提高质量标准，其具体规定尚未颁布。我中心认为：无论新药、仿制药，其质量标准都是为了有效地控制药品质量。因此，对质量标准的技术要求应当是一致的，并且仿制药的质量标准不应低于被仿制药的质量标准。
药理毒理问题
1、中药注射剂的急性毒性试验都包括那几项内容？
答：中药注射剂应做两种动物静脉给药或腹腔注射给药的急性毒性试验。试验中观察的内容同一般的急性毒性试验。
2、 中药长毒实验中，是否要有空白对照组的病理照片？
答：应提供。
3、 中药已上市药品增加药品新的适应症或功能主治，药理毒理要求如何？
答：增加新的适应症或功能主治的品种，应根据新增加的适应症情况，进行相关的临床前药效学研究；若临床用量增加或用药时间延长，则需提供安全性试验资料。
4、 中药拆方实验是否有技术指导原则？
答：目前尚没有。
5、 速释制剂做长毒需要几种动物，是否只需要大鼠即可？
答：对于速释、缓释及控释中药制剂的临床前研究，目前尚无具体指导原则。原则上应按一般的长期毒性试验或化药速释制剂的原则进行。应根据药物的特性进行长毒试验，如属于有效部位、有效成分的新药，或含有毒性药材的新药，则应进行两种动物的长毒试验。
6、 中药“喉痛灵片”改为口含片，给药剂量及适应症不变，生产工艺无质的改变，请问可否减免药效急毒、长毒试验？
答：给药途径发生了改变的制剂，原则上应进行临床前药效学试验和安全性试验。但片剂改口含片，因其剂型的特殊性，无法对动物进行含服的给药试验研究，又因口含片最终大部分也需经过胃肠道吸收，故若能提供原剂型的有效性及安全性试验资料，则可不再要求改剂型后的药效毒理试验资料搜索更多相关主题的帖子:
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