国外生物制药上市公司新药开发状况
80年代末，人们构建了酵母人工染色体，这使得DNA大片段克隆成为现实。因此，1990年开始在世界范围内实施了人类基因组计划，再有几年时间人们将完成人类全部染色体的遗传图谱、物理图谱和全序列测定，并对每一个基因进行定位。届时，有药用前景的新基因将不断被人们发现和开发，一些常见病如乳腺癌、结肠癌、高血压、糖尿病等涉及遗传倾向的基因也会被精确定位，这为疾病的精确诊断和基因治疗创造了条件。
一、抗体药物向人体和人源化方向发展(见表1)
表1
抗体种类
| 开发企业
| 抗体
| 适应症
| 进展
|
1.鼠源单体
| Drtho生物技术公司
| 小鼠抗CD3单抗
| 抗肾移植排斥
| 上市
|
2.人源单抗
| Hoffmann-La公司
| 人源抗Tac抗体
| 抗排斥
| Ⅱ期临床
|
Genentech公司
| Herceptin
| 乳腺癌
| 上市
|
3.人鼠嵌合抗体
| IDEC公司
| CLB8
| 非霍金氏淋巴瘤
| Ⅲ期临床
|
Genentech公司
| Ritnxin
| 淋巴瘤
| 上市
|
Centocor公司
| ReoPro
| 防止血小板聚集
| 上市
|
Genentech公司
| Anti-VEGF
| 实体瘤
| Ⅲ期临床
|
4.双特异性抗体
| Medarax公司
| MDX-210
| 乳腺癌卵巢癌
| Ⅱ期临床
|
Medarax公司
| MDX-447
| 非小细胞肺癌等
| Ⅱ期临床
|
5.抗体片段
| Genentech公司
| ADX Fab
| 白内障
| Ⅰ期临床
|
6.免疫毒素等导向药物
| Seragen公司
| DAB 398-IL-2
| T细胞淋巴瘤
| 上市
|
Medarex公司
| MDA-RA
| 视网膜黄斑
| Ⅲ期临床
|
7.同位素轭合的单抗
| Immunomedics公司
| 131I-IgG
| B细胞淋巴瘤
| Ⅱ期临床
|
Immunomedics公司
| 99Tc-Fab
| 骨髓炎诊断
| Ⅲ期临床
|
8.细胞毒药物轭合单抗
| Bristol-Myers公司
| BR96-doxorubicin
| Conjugate癌症
| Ⅱ期临床
|
在抗体药物研究领域，应用噬菌体抗体技术，人们可以将人免疫系统中多样化的抗体基因克隆在噬菌体呈现载体上，构建成具有多样化特征的人源化噬菌体抗体文库，用生物淘筛技术可以快速有效地从库中筛选获得特异性噬菌体抗体，从该噬菌体中得到的抗体基因可表达人源化的抗体。以一个人源抗体作母本，用源于啮齿动物特异性抗体CDR区域可变V区代换人抗体的相应区域，表达生成的抗体是人化抗体，这种抗体保留了鼠源抗体的高亲和力，但大部分区源是人源的，因此也具有较好的安全性。应用重组DNA技术将抗体小型化，可以制备出Fab抗体、单链抗体、单域抗体、分子识别单位等小分子抗体，与完整抗体相比，这些小分子抗体免疫原性弱、穿透力强。抗体工程的飞速发展也极大地促进了靶向药物的研制和开发。
二、国外许多制药公司从多种途径研制疫苗(见表2)
表2
疫苗种类
| 开发企业
| 疫苗
| 适应症
| 进展
|
1.以抗独特单抗作为疫苗
| Imclone system
| 抗独特型单抗癌疫苗
| 黑色素瘤/小细胞肺癌的复发
| Ⅱ期临床
|
NCI公司
| B细胞淋巴瘤抗独特型单抗疫苗
| B细胞淋巴瘤
| Ⅱ期临床
|
2.减毒活疫苗
| Biocine公司
| 巨细胞病毒减毒活动疫苗
| 巨细胞病毒感染
| Ⅱ期临床
|
Aviron公司
| 流感病毒减毒活疫苗
| 预防流感
| Ⅲ期临床
|
Wyeth-Ayerst公司
| RSV Vaceine
| 婴儿呼吸道感染
| Ⅰ期临床
|
3.病毒灭活疫苗
| VAQTA
| 甲肝病毒灭活病苗
| 甲型肝炎
| 上市
|
4.重组病毒疫苗
| National Cancer Institute
| MART-1重组腺病毒疫苗
| 转移性黑色素瘤
| Ⅰ期临床
|
Therion生物技术公司
| 抗HIV重组痘苗病毒
| 艾滋病
| Ⅰ期临床
|
National Cancer Institute
| 抗癌胚抗原重组痘苗病毒
| 结直肠癌
| Ⅰ期临床
|
5.重组抗原疫苗
| Genen Vax公司
| gp120疫苗
| 艾滋病
| Ⅱ期临床
|
National Cancer Institute
| 人乳头瘤病毒E6/E7肽疫苗
| 宫颈癌
| Ⅱ期临床
|
Aphton
| 人HCG疫苗
| 避孕
| Ⅱ期临床
|
6.肿瘤细胞疫苗
| Ribi公司
| 黑色素瘤细胞疫苗
| 晚期黑色素瘤
| Ⅲ期临床
|
Genzyme公司
|
| 癌细胞融合乳腺癌等
| Ⅰ/Ⅱ期
|
Onco Tech公司
| TL-转染的肿瘤细胞疫苗
| 卵巢癌
| 上市
|
7.裸DNA疫苗
| Merch公司
| 裸DNA流感病毒
| 流感
| Ⅰ期临床
|
Vical
| Allovectin-7
| 黑色素瘤
| Ⅲ期临床
|
Vical
| Vaxid
| B细胞淋巴瘤
| Ⅰ/Ⅱ期
|
在疫苗研究领域，新技术也是层出不穷。用痘苗病毒、腺病毒作为载体，表达保护性抗源的完整病毒作为疫苗。将含有保护性抗源基因的质粒作为疫苗，具有广泛的用途，能够用于开发癌症疫苗，也能研制抗感染疫苗。这种DNA疫苗生产成本低，安全性好，使用也很方便。人们曾尝试用癌基因相关的多肽作为疫苗，但多数不成功。近年来，以树突细菌载荷多肽的方法，或以毒素分子耦连多肽的多法研制的疫苗显示对肿瘤有很好的治疗效果。
三、肽类药物种类逐渐增多(见表3)
表3
肽/蛋白种类
| 开发企业
| 蛋白/肽
| 适应症
| 进展
|
1.从人体来源的活性多肽
| Allelix公司
| 甲状旁腺激素
| 骨质疏松症
| Ⅲ期临床
|
Allelix公司
| GLP-2
| 放化疗后营养吸收不良
| Ⅰ期临床
|
NovoNordisk公司
| 胰高血糖素
| 低血糖
| 上市
|
2.从动植物来源的多肽
| Amylin
| exendin-4
| Ⅱ型糖尿病
| Ⅱ期临床
|
TheraTech
| GLP-4
| Ⅱ型糖尿病
| Ⅰ期临床
|
Roche
| 甲状旁腺相关肽
| 骨质疏松
| Ⅱ期临床
|
Bayer
| 重组抑肽酶
| 蛋白酶抑制剂
| 上市
|
Connective Therapeutics
| 重组松弛素
| 硬皮病
| Ⅱ期临床
|
软体蜱去结合肽
| 抗凝血
|
|
Hoechst
| 水蛭素
| 抗栓
| Ⅲ期临床
|
犬钩虫抗凝肽
| 抗凝血
|
|
Echistatin
| 抗血小板聚集
|
|
NCI公司
| dideminin
| 抗病毒
| Ⅱ期临床
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3.人工设计的多肽
| Ciba公司
| Hirulog
| 抗栓
|
|
Anergen
| AneruaX
| 类风湿关节炎
| Ⅱ期临床
|
AneruaX
| HIV-1 gp120环肽
| 艾滋病
| Ⅰ期临床
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UBI
| Abarelix
| 前列腺癌
| Ⅱ期临床
|
Amgen
| Gastrin 17
| 胰腺癌
| Ⅲ期临床
|
由30-80个氨基酸组成的活性多肽，无论用化学合成法或基因工程法生产，要取得足够量供实验研究，价格是昂贵的。特别是这类多肽的许多成员末端必须酰胺化才能表现活性(如降钙素等)，加大了这类多肽的研究难度。虽然许多有特殊生物活性的多肽已经被鉴定，用重组DNA技术生产这类多肽开发成功的例子很少。近年来，应用毕赤酵母高效表达活性多肽和用CHO细胞表达C-末端酰胺化酶这两项技术的突破，使得多种活性多肽相继被开发成功。高效微量制备技术和微量氨基酸顺序测定技术的建立加速了从自然界寻找活性多肽的进程。
总之，人类基因组计划的实施给我们带来了许多新药设计，筛选和开发的机会，如果我国的新药研发企业有一两项有自主知识产权的核心技术，就能够充分分享国外的研究成果，从自己特有的方向上研究出有自主知识产权的创新药物。 （2007-5-26）
