疫苗
[align=center][font=宋体][size=11pt][b]疫苗[/b][/size][/font]![9O*u+r8L+v[/align]N8Q zx{!neu*K2R
[font=宋体][size=11pt]主要内容[/size][/font][size=11pt][/size]!re7HSx r
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[size=11pt][font=Times New Roman]16. [url=http://www.genecool.com/bbs/viewthread.php?tid=8193&page=2#pid31685]DNA[/url][/font][/size][font=宋体][size=11pt][url=http://www.genecool.com/bbs/viewthread.php?tid=8193&page=2#pid31685]疫苗的优点及存在的问题[/url][/size][/font][size=11pt][/size]wU9o:J0yWG iP|
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整理者：[size=11pt]microfox [/size][font=宋体][size=11pt]审改者：[/size][/font][size=11pt]wny[/size]
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[font=宋体][size=11pt]主要参考资料：《[font=宋体][size=11pt]疫苗学[/size][/font][/size][/font][font=宋体][size=11pt]》[size=11pt][url=http://www.china-pub.com/search/power_search/power_search.asp?key1=%D5%C5%D1%D3%C1%E4][font=宋体][color=#000000]张延龄[/color][/font][/url] [/size][/size][/font]`2e$GnBV v
[[i] 本帖最后由 nano 于 08-9-13 20:36 编辑 [/i]]
疫苗的原理
[align=center][b]疫苗的原理&Kc.BK a K[/align][/b]
疫苗是将病原微生物（如细菌、立克次氏体、病毒等）及其代谢产物，经过人工减毒、灭活或利用基因工程等方法制成的用于预防传染病的自动免疫制剂。疫苗保留了病原菌刺激动物体免疫系统的特性。当动物体接触到这种不具伤害力的病原菌后，免疫系统便会产生一定的保护物质，如免疫激素、活性生理物质、特殊抗体等；当动物再次接触到这种病原菌时，动物体的免疫系统便会依循其原有的记忆，制造更多的保护物质来阻止病原菌的伤害。,Fi zv#R,I\
疫苗的发现可谓是人类发展史上意见具有里程碑意义的事件。因为从某种意义上来说人类繁衍生息的历史就是人类不断同疾病和自然灾害斗争的历史，控制传染性疾病最主要的手段就是预防，而接种疫苗被认为是最行之有效的措施。而事实证明也是如此，威胁人类几百年的天花病毒在牛痘疫苗出现后便被彻底消灭了，迎来了人类用疫苗迎战病毒的第一个胜利，也更加坚信疫苗对控制和消灭传染性疾病的作用。此后200年间疫苗家族不断扩大发展，目前用于人类疾病防治的疫苗有20多种，根据技术特点分为传统疫苗和新型疫苗。传统疫苗主要包括减毒活疫苗和灭活疫苗，新型疫苗则以基因疫苗为主。
生物制品，是指用微生物或其毒素、酶，人或动物的血清、细胞等制备的供预防、诊断和治疗用的制剂。预防接种用的生物制品包括疫苗、菌苗和类毒素。其中，由细菌制成的为菌苗；由病毒、立克次体、螺旋体制成的为疫苗，有时也统称为疫苗。 !d&POV]F!m C
疫苗是目前人类可以彻底控制某一传染性疾病的唯一武器，预防接种不但保护了个体免受传染病病原体的侵袭，而且在群体中也限制了病原微生物的传播。可以说，疫苗的发明与使用，是人类文明的伟大成就之一。自200多年前牛痘疫苗的发明到今天数十种疫苗的广泛应用，就是一个人类认识并掌握使用生物技术的过程。在此过程中，疫苗经历了第一代的传统疫苗、第二代重组基因工程疫苗及第三代的核酸疫苗的发展，并已出现了以治疗为目的的治疗性疫苗。
我们知道疫苗的种类不同，注射要求也不同，有些疫苗注射是一劳永逸的，一生只要注射一次就可终生抵抗对应病毒的侵袭，但是有些疫苗却要隔几年注射一次。不过如果某些人得过某种疾病，便不需注射疫苗同样对病毒有抵抗能力。例如患过风疹的人就不再需要注射风疹疫苗，这是因为他们的身体中已经有了对抗这种病毒的抗体。那么这种抗体来自何处呢？原来我们人体中含有一种B细胞，能够辨认特殊的入侵病毒，进而转变成血浆细胞，不断克隆自己并产生大量的抗体，将病毒杀死。此后B细胞继续克隆自己只是不再产生抗体，这些细胞继续留在人体中，一旦同样病毒第二次入侵，会立刻被消灭掉，不产生丝毫病变。所以一旦某人患过此种疾病自然便有了相应抗体，无需注射疫苗。 /[)N{'lko2o m
B细胞的记忆功能 Z;dJ Y c.v
但人体的这种自发抵抗作用只能发生在受过一次侵袭后，而世间的病毒种类如此繁多，而且严重程度也有很大差别，如何才能使人体在第一次侵袭时就能分泌这种抗体呢？只能求助于疫苗的帮助，一定意义上，疫苗也是一种病毒，只是经过处理，没有那么强的病变效应。用它来激发B细胞的复制，抵抗真正的同类病毒的袭击。不过不是所有的病毒都有对应的疫苗，流感病毒就是最好的例子，它不但繁殖速度高，变体数目更是多的惊人，将所有变体的疫苗全部注射一次是不可能的，所以每次你感冒都是感染了新的流感病毒。
了解了疫苗的工作原理，你一定想到既然疫苗有这么大的作用，那为什么不研制癌症疫苗和爱滋病，将人类彻底从死亡威胁中解救出来呢？另人欣慰的是，已有报道癌症疫苗正在研制当中，而且已取得很大进展，多种癌症疫苗已经问世。
疫苗的历史
[align=center][b]疫苗的历史[/b][/align]5LI%b H C
疾病是与生命同在的，但传染病却最为直接地、不由分说地威胁着任何人。当传染病到来，而人类发现自己无知的时候，当人类无法控制疾病蔓延的时候，恐惧就产生了。人类将疾病视为了神灵和鬼魂的力量，视为宿命的安排。疾病的发生也被认为是神要惩罚有罪的人，所以才会降临。无论是部落还是文明诞生的时代，统治者、政客和巫师利用人们对于疾病的恐惧不断加强他们的统治。随着公元400年希腊罗马文明的没落和黑暗时代的开始，传染病、寄生虫等灾难开始威胁着欧洲大陆，人类开始认识到瘟疫流行的根源是人类自身而不是鬼神所致。
18世纪早期，中国人以接种“天花”患者的脓液预防疾病的方法传入了欧洲。与此同时，英国乡村医生琴纳也发现接触牛痘病牛的挤牛奶女工不会患“天花”，于是他改进了接种方法并取得了人体试验的成功。由此开始，疫苗学与免疫学诞生。
疫苗学是一门复杂的多学科交叉科学，既依赖于理论研究又依赖于经验。其宗旨不仅在于研究基础理论，还需要研究如何获取有实际应用价值的成果。纵观疫苗学的发展史，它的发展过程大体上分为发展阶段、经验阶段和现代阶段。其中，现代阶段是疫苗的多产时期，研发出许多新的疫苗和新技术，并沿用至今。 9P @:X9bPe't&oH;U
[b]（1） 奋发时期[/b]
19世纪初，牛痘接种成为全球性的防疫工作，特别是在欧洲及北美洲，期间没有新的疫苗出现。最后25年是奋发图强的时期，此时具有意义的疫苗学出现。此后，延续四十年后进入第一次世界大战期间，在这段时期，研究的目标主要集中于细菌、医学应用及有关抗体的实验免疫学，代表人物有巴斯德、柯霍、冯贝林及爱立克。 7?N)K_m
巴斯德发现在实验室培养的条件下，导致禽类发生瘟疫的细菌毒力减弱了，并且由此可以诱导出耐受性和毒性更强的细菌。进一步的研究使得他研制出有效地抵抗炭疽热、霍乱和狂犬病毒的疫苗。作为获得诺贝尔奖的第一位医学家，冯贝林利用白喉及破伤风的可溶性毒素，将其去毒后进行免疫接种，建立了被动免疫治疗法，这个方法在抗传染性疾病治疗方法的发展里程中发挥了重要的作用。然而，该时期影响最深远的却是爱立克的发现。
爱立克发现了染料以及其他化学成分和细胞结构间存在特异的亲和性。基于此原理，他研制出了世界上首个人工合成的化学药物，即606复合物，该药物可用于治疗梅毒。同时，爱立克发展出特殊量化抗体的方法，使得冯贝林的被动免疫真正可以实用。他认为细胞侧链与化学物质以及与其他蛋白质存在特殊的互补性(此后被称为特殊受体——配体结合作用)，他的观点使得我们对免疫专一性、细胞化学和药物特殊治疗方法有了更深的了解。
1919年第一次世界大战结束时，人类发现了体液免疫现象。活的或者灭活疫苗的效价(在血清反应中，抗原抗体结合出现明显可见反应的最大的抗体或抗原制剂的稀释度称为效价。)得到了很大的提高。除了上面提到的疫苗，伤寒热、志贺氏细菌性痢疾、结核、白喉、破伤风和百日咳疫苗被成功制备。
20世纪30年代到50年代期间，横跨了整个第二次世界大战，是一个巨大变迁的时代，成为了疫苗发展到多产时期的过渡期。此时期的一个大突破为古得派斯德于1931年证明病毒可在受精的鸡胚胎里生长，由此泰勒制造出安全且有效的抗黄热病的鸡组织疫苗17D，并且疫苗在热带国家得到了广泛的应用。
在此期间，许多疫苗的研究都是出于军事目的。美国华特瑞陆军研究院的希尔曼等研究人员在鸡胚的卵黄中培育出了斑疹伤寒疫苗。这项成果投入使用后，生产出大量的疫苗，挽救了许多二战期间的伤病员，使他们获得了重生。此外，他们还研制出流行性感冒疫苗，通过持续流动离心对疫苗进行纯化，开创了纯化病毒疫苗的先河。
在流行性感冒期间，希尔曼还发现了腺病毒。他通过同事，从一个死亡的新兵身上获得了一段新鲜的气管样本，将气管的内皮组织进行体外培养后，获得了气管纤毛上皮细胞。并通过对某些地区患者的咽试子培养，从中分离出了三株新的病毒即腺病毒，腺病毒疫苗在1956年一个大型临床试验中被证明有效性达98%。灭活的腺病毒疫苗于1958年取得上市许可证，被用于给小儿接种。恩德斯于1946年发现脊髓灰质炎病毒可在胚胎组织细胞中繁殖，开启了在细胞中培养病毒的大道。
[b]（2） 多产时期[/b]
20世纪50年代以后，进入了疫苗发展的现代时期，这个时期是疫苗的多产时期，但是1985年后，新疫苗的开发与取得许可证的案例急速减少，少数疫苗直到1980～1990年才得到许可证。
这个时期的疫苗分为，全细菌疫苗、半细菌疫苗、病毒重组亚单位疫苗、体外培养的活病毒疫苗以及灭活病毒疫苗。细菌疫苗主要集中于次单元荚膜多糖制剂，然而减毒的全细菌疫苗也有极大的进展。
最早在1946年就出现了肺炎双球菌的全细胞疫苗，并获得了生产许可证。可是，随后不久，因为磺胺类及其他抗生素而使它的应用中断了。尽管抗生素在减少细菌感染中取得了显著效果，但是药物并没有完全阻止病人的死亡。于是，在澳大利亚奥斯催恩博士的坚持下，肺炎球菌疫苗的研究重新上马。14价和23价的肺炎球菌疫苗分别在1977年和1984年获得生产许可证。
多糖疫苗特别是嗜血B型杆菌疫苗在小儿的体内不会产生免疫性。然而，动物试验表明多糖及蛋白质结合会激发T细胞，使得刚出生的小动物可以产生免疫性，于是打开了希尔曼等研究人员以及许多生物制剂公司发展出高度有效结合疫苗的大门，几种非常有效地结合性嗜血杆菌疫苗获得许可证，并且这项技术被用于改进脑膜炎球菌及肺炎球菌疫苗的免疫力。 /^a&rt%b5j aP
病毒性疫苗在此期间也得到了很大的发展，抗脊髓灰质炎疫苗被开发制造出来。灭活的流行性脊髓灰质炎疫苗的突破，来自恩德斯发现脊髓灰质炎病毒可在非神经组织细胞培养中繁殖的研究。至今活疫苗仍然保留微量的神经毒性，但极少引起疫苗接种者或与它接触的人患上脊髓灰质炎。尽管如此，活性脊髓灰质炎疫苗仍然是预防脊髓灰质炎及根除全球性脊髓灰质炎病毒的典范。 _.~9T"AH:L'_9P
但是，在病毒性疫苗发展的过程中，小儿活病毒疫苗的研究与发展面临了许多障碍，其中的障碍主要为如何发展制造出大量不同代数并且具有商业品质的合格疫苗。尽管鸡卵黄被作为生产麻疹疫苗的细胞原始培养液，但是鸡卵黄中常见的鸟类白血病病毒污染曾一度困扰着研究人员。直至后来，抗白血病的鸡培育成功，才从根本上解决了这一问题。 &o+K4r&\on3L2P7d
此外，原始的麻疹病毒疫苗对儿童有特别强的毒性，需要和麻疹抗体同时给药，才能解决这个难题。科学家通过减毒处理迅速地研制出麻疹和风疹疫苗。联合疫苗在各方面都表现出很好的安全性和有效性，联合应用两价和三价的麻疹、腮腺炎和风疹疫苗的技术很快就问世了。三联疫苗一直应用到今天，成为了儿童免疫接种的主要产品。水痘疫苗、甲型肝炎病毒疫苗和乙型肝炎病毒疫苗的研制也取得了很大的进步。 $Rc \h2l)ab
世界上第一个获得许可证的抗癌症疫苗也在这个期间产生。马瑞克氏病是一种发生在鸡神经及内脏中的淋巴瘤。伯麦斯特与其同事培育的火鸡疱疹病毒显示可对抗马瑞克疱疹病毒，而不会引起鸡生病，希尔曼实验室于1971年发展出马瑞克疫苗并获得许可证，而且在1975年发展出纯化干燥的病毒疫苗，经过长时间及复杂的研究证明它对鸡能产生保护性效价并且十分安全，人类吃免疫过的鸡也不受影响，因此疫苗获得了美国农业部颁发的证书。
[b]（3） 未来日子[/b]
当代的疫苗学，尤其是病毒疫苗非常复杂，目前的研究主要集中于病毒的亚单位。除了莱姆疫苗和乙型肝炎疫苗以外，其他的重组疫苗还没有经过注册。所有现存的和灭活的病毒及细菌性疫苗仍然需要继续探索研究。
社会的发展使得很多新的传染病出现，未来渴望新的疫苗可以预防如结核病，疟疾，丙型肝炎及艾滋病等20多种疾病。从1985年以来，新疫苗的发展一直都是结果贫瘠，但又好像带来了希望，总体成功的不多，疫苗真正的发展需要很多理论的成熟。 .jA ^(pbUn
科学家对细胞调控和体液影响因子机制在免疫反应中重要性的认识，开启了疫苗研究的全新时代，这个时代比过去任何事物都更加值得我们憧憬。新疫苗的研制依赖于适当的抗原和抗原决定簇的鉴定。更重要的是，疫苗的研制必须依赖于机体通过什么将抗原呈递于免疫系统以及如何呈递于免疫系统。呈递什么对于疫苗如艾滋病的疫苗来说，将是主要问题，发现和鉴定抗原和抗原决定簇将加快疫苗研制的进程。
而对于机体如何呈递抗原的研究，随着重组乙肝疫苗的技术突破，已经充满了新的和令人激动的可能性。分子基因学将以它为中心，进行真核细胞表达的不断进化。转染树突状细胞抗原的内在表达和呈递为抗感染疫苗的发展以及持续感染和癌症的治疗创造了很大机会。转基因植物对于需要价格低廉且简单易施疫苗的发展中国家来说，提供了一个新的研究方向。合成化学的发展，使得线性成串的合成物或多个抗原和抗原决定簇的联合在未来也许会扮演重要的角色。 20世纪的知识平台为21世纪疫苗的发展提供了很好的支持，我们对疫苗的未来应该持有乐观的态度，相信该实现的一定会实现。- OV8g5o)k*A J]q
[b]人用疫苗的发展历程[/b]
时期 减毒活疫苗 灭活全菌（病毒疫苗） 纯化蛋白或多糖疫苗 基因工程疫苗B"Lf/K }/v
18世纪 天花 t4r[d#O6TJ
19世纪 狂犬病 伤寒、霍乱、鼠疫、 z jz9sjq-R
20世纪前 卡介苗 百日咳（全细胞）白喉、破伤风 sV%St%Ne
20世纪后 黄热病脊髓灰质炎（口服）、麻疹、流行性腮腺炎、风疹、腺病毒、伤寒（Ty2la）、水痘、轮状病毒（重配） 流感、立克次氏体脊髓灰质炎（注射）、狂犬病（新）、脑膜炎球菌、流行性乙型脑炎、甲型肝炎、森林脑炎 肺炎球菌、脑膜炎球菌、b型流感嗜血杆菌（HibPRP）、乙型肝炎（血源）、伤寒（Vi）、无细胞百日咳 乙型肝炎（重组酵母或中国仓鼠细胞）、百日咳类毒素 |1Z4Mo4Q d8Vl4o;tU
1946年 肺炎球菌疫苗 (D3d2]C ?
1964～1968年 六价疫苗取得许可证，但是被抗细菌制剂取代。 'G`w7oq(q4P
1977年 有效化学治疗方法无法防止死亡，重新进行疫苗研究。
1984年14价疫苗获得许可证。
1985年 23价疫苗获得许可证。
嗜血杆菌疫苗
1987～1990年 较大的儿童使用多糖疫苗获得许可证，多糖疫苗在较小儿童免疫性不足。 3N{o R zf|)~
1992年 不同的嗜血杆菌结合疫苗获得许可证。 u%U0g#Yc6C dJS |
1998年 对所有多糖疫苗进行广泛地研究。 t^6G5g%Eevb
1981年KMcC病毒株制出。应用减毒程序时，病毒无法达到可接受的反应性与免疫生成性间的平衡点。由OKA病毒株取代。
疫苗的种类
**** Hidden Message *****Y]*Q%V#KA G[[i] 本帖最后由 nano 于 08-9-13 20:37 编辑 [/i]]
常见疫苗简介
[align=center][b]常见疫苗简介[/b]7Uh#`\_S1@[/align]9Wk$m R5QYK3L
1) 肺炎疫苗 6k'm9YNTr0X ^Y
肺炎疫苗是将临床上最常引起肺炎的23种肺炎球菌制成疫苗，用于预防肺炎球菌引起的肺炎。主要用于50岁以上的老年人和2岁以上体弱多病的儿童，其次为其他易感人群预防肺炎球菌引起的肺炎。 fYN A C
2) 腮腺炎疫苗 CC!z em)A
接种对象为8月龄以上腮腺炎易感者。免疫成功率达80%~90%，有效保护期可达10年，预防腮腺炎. GH ^-w5Uu
3) 甲肝疫苗 _%m V8E&A0L6l'O3Q%n"p
国产疫苗：接种对象为1周岁以上的甲肝易感者，成人与儿童剂量相等。每次注射1支，据说可保护3-5年。进口疫苗：可提供20年保护预防甲型肝炎。
4) 流脑多糖疫苗 i+I^]0z:T;HO j
10月婴儿初免2针，3岁以上接种加强1针，初免与复种均应在流脑流行季节前完成预防流行性脑膜炎。
5) 麻疹疫苗(MV) .Z|H Ur4j"K
系用麻疹病毒减毒株接种于鸡胚细胞培养收获病毒液后冻干制成预防麻疹 。 +A/D+zB att
6) 乙肝疫苗(HBV) 6[u e1yi GM ^ @2DB
目前使用的分为乙肝基因工程（CHO）疫苗和重组酵母基因乙肝疫苗两种。预防乙型肝炎. 8l \6VZ/ce9c
7) 百白破疫苗（DPT）
将百日咳疫苗（包括无细胞百日咳疫苗）、白喉和破伤风类毒素制成混合制剂，有全细胞和无细胞两种剂型。目前我市主要使用无细胞百白破疫苗，以保证疫苗的效价和降低接种反应。 A6Lt$f[2@'j7W)^
8) 脊髓糖丸疫苗（OPV） 5x wa? @Vt
新生儿从母体获得的预防脊髓灰质炎的免疫抗体，在其体内存留时间很短暂，故婴儿2月龄就应开始免疫接种，共五次，每次服食糖丸疫苗1粒。
9) 卡介苗(BCG) r a%x a*t"ew
用减毒的结核杆菌制成的活疫苗，用于新生儿及从未接种过卡介苗的儿童。因结核免疫不存在从胎盘传递给胎儿的被动免疫，故要尽早接种，预防结核。
新型疫苗
[align=center][b]近年来的新型疫苗[/b]L1B To2o}0][/align],@P4P JS
“疫苗”应用已有200年的历史，但在第二次世界大战后人用疫苗才迅速发展，20世纪最后10年被称为“疫苗10年”。特别是近年来免疫学的进展促进了疫苗研制与开发。大量有希望的新型疫苗正不断用于临床。用最先进的技术不仅可开发新型疫苗，还可用于改进现有疫苗。
/aug&P;N&x:g2F
1. 结合疫苗：
70年代初期首次研制开发的b型流感嗜血杆菌(Hib)疫苗是由纯化的荚膜多糖-多聚核糖基核糖醇磷酸盐(PRP)组成。PRP是一种T细胞非依赖型抗原，对2岁以下儿童不能产生良好的免疫应答。为加强疫苗对婴幼儿的免疫原性，将PRP同蛋白质连接，因为蛋白质可诱发T细胞依赖性免疫反应。在非洲的冈比亚，结合疫苗能减少94.7% Hib侵袭性感染和100% Hib引起的肺炎。 G2Q\ Q4g]kmI}
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2. 联合疫苗：
联合数种疫苗抗原的主要目的是减少注射次数的同时预防更多的疾病。但是必须考虑各抗原组份的可溶性、物理兼容性和抗原稳定性。另外，联合疫苗必须避免一些潜在的问题如抗原竞争，表达抑制，当然，副反应不能加重。不过，婴儿免疫接种已实现5种不同抗原一针注射；白喉、破伤风、全菌体或无细胞百日咳、灭活脊髓灰质炎和b型流感嗜血杆菌。将来，以性传播疾病(DTP)或DTacp为“骨干”加入其它抗原会组成6联、7联甚至更高价联合疫苗。因此，未来儿童联合疫苗的发展方向将是使儿童在生命的最初几个月获得对白喉、破伤风、百日咳、脊灰炎、b型流感嗜血杆菌、呼吸道合胞病毒、副流感病毒(1、2、3型)、肺炎球菌感染(包括中耳炎)、脑膜炎球菌感染、甲型、乙型和丙型肝炎、轮状病毒、腺病毒和结核病的保护。未来成人联合疫苗能潜在预防巨细胞病毒、爱泼斯坦巴病毒、细小病毒、人免疫缺陷病毒、单纯疱疹病毒、乳头瘤病毒和沙眼衣原体。NEsF S,J
3. 无细胞百日咳疫苗：
1981年，日本研制出由纯化百日咳杆菌抗原组成的无细胞百日咳疫苗，在婴幼儿中证实有良好的安全性和免疫原性。在DTacp疫苗中，百日咳毒素(PT)是基本有效成份，但加入丝状血凝素 (FHA)能增加PT单独使用时的效果。加入Pertaction会加强PT-FHA疫苗的效果，联合凝集原与PT-FHA-Pertacin的5种成份疫苗比单独PT疫苗在预防轻度疾病方面作用更大。全菌体百日咳疫苗免疫效果肯定，有良好的安全性，在世界范围内被大量联合使用并且对大量接种计划经济实惠。无细胞百日咳疫苗，除安全有效外，其优势在于青少年和成人较易接受并有可能实施加强免疫。 F6A;_E x7k5E;V
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4. DNA疫苗：N ?f|D H
质粒DNA疫苗作为免疫接种的新途径有许多超出结核疫苗的潜在优势，通过基因枪头的传递，免疫DNA被成髓细胞、肌细胞和郎罕细胞吸收。被导入的DNA将保 持游离状态一年或一年以上。抗原在细胞质中表达并分泌，通过组织相容性复合性(MHCⅠ)类途径，诱导体液和细胞免疫应答。它的优势在于胞内表达抗原能诱导细胞毒T淋巴细胞(CTL)反应，并且在没有佐剂的情况下，诱导体液免疫。另外，延长抗原的表达能满足增强免疫的需要，DNA技术相对简单，克隆新的抗原十分迅速，并且易于制备和纯化，DNA疫苗十分稳定。-O0O.d2H X)n9W I6cIS
5. 基因工程疫苗：
乙型肝炎表面抗原和去毒的百日咳毒素是两种已商品化的基因工程疫苗。大量的候选疫苗同时预防的疾病因子包括：包桑螺旋体、单纯疱疹病毒、爱泼期坦病毒、流感病毒、人免疫缺陷病毒，恶性虐原虫和幽门螺旋杆菌，正在进行临床试验。转移 载体用于表达理想的抗原包括病毒(痘病毒、腺病毒、流感病毒)和细菌(沙门菌、志贺杆菌、卡介苗)。痘病毒已证明具有特殊的多样性，因为其有低反应原性，能诱导细胞免疫，表达多价抗原，能被转移至粘膜诱导局部免疫。q'F;yH8^ ]o i
6. 新型或改进疫苗：5C4S%g:B L*Y
有许多疾病能通过接种疫苗被潜在地预防。特别是那些能预防感染青少年的疾病因子(巨细胞病毒、爱泼期坦病毒、丙型肝炎病毒、单纯疱疹病毒、乳头瘤病毒、沙眼衣原体)，成人疾病因子(流感、肺炎球菌病、无定型流感嗜血杆菌、葡萄球菌和幽门螺旋杆菌)或地区性疾病因子(伤塞沙门菌、霍乱弧菌、肠毒性大肠杆菌、麻风杆菌、登革热、脾传脑炎、汉滩病毒、日本脑炎、黄热病、疟原虫、血吸虫、利什曼虫)，是目前几种重要的候选疫苗或有待改进的疫苗。开发新的疫苗或改进现有疫苗的技术包括选择更好的佐剂。质粒DNA技术、重组技术及结合蛋白，一些经典技术如制备活的减毒株将继续使用。
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7. 癌症疫苗：
癌症疫苗可分为三大类：(1) 用疫苗预防肿瘤病毒(乙型或丙型肝炎爱泼期坦巴病毒、人乳头瘤病毒，人嗜T淋巴细胞病毒(HTLV-1)；(2) 肿瘤特异免疫治疗(胸部、颈部、结肠直肠和前列腺癌以及黑色素瘤)；(3) 非特异免疫治疗(黑色素瘤、肺部、胃肠部、结肠、直肠和膀胱癌)。肿瘤特异免疫治疗用候选疫苗包括：用痘苗病毒或腺病 毒载体表达与肿瘤相关的抗原，而对非特异免疫治疗，近似BCG加强细胞免疫或细胞因子的用法。
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8. 抗艾滋病病毒疫苗：
开发一种有效的抗艾滋病病毒疫苗被认为是难以实现的。然而目前研究表明，艾滋病病毒感染能够预防或通过接种得以控制。它包括部分人群人免疫缺陷病毒Ⅰ型长期潜伏感染；SIV疫苗：对SIV和人免疫缺陷病毒动物模型超感染的研究；带有脂肽鸡尾猕猴的免疫接种；和来自猕猴长期感染免疫球蛋白的被动转移。研制保护性抗HIV疫苗的标准富有挑战性：侯选苗必须安全；能诱导抗原初分离物的持续交叉中和抗体，有效抗clade内和clade间的变异；诱导持续性CTL反应，诱导CD8免疫抑制因子；诱导粘膜免 疫；有区别疫苗与被感染物的标记物。目前，潜在的候选苗包括化学灭活HIV疫苗或可能的减毒活HIV-Ⅰ型和-2型疫苗，基因工程非感染性病毒颗粒疫苗，重组病毒(痘苗病毒、腺病毒)活的疫苗，重组被膜亚单位疫苗和可变多肽或脂肽疫苗。目前全球HIV感染者约2 800万人，并且感染有向亚洲蔓延趋势。为了控制艾滋病的流行，人类急需一种安全、有效和能够供应市场的HIV疫苗。各国科学家一直在对HIV疫苗进行研究。一种载体为金丝雀痘病毒（ALVAC）植入一个或多个HIV-1型基因组的疫苗，经过反复注射，同时诱导产生中和抗体和CD8介导的细胞毒性T细胞（CTL），然后用可溶性gp160或gp120包膜加强免疫后，免疫系统可产生高水平抗体回忆反应。尽管该方案由于需要两种产品的参与，而且比较复杂，它仍然给人类通过预防接种控制艾滋病带来希望。4Y-mG)Q u }%w w
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9. 21世纪免疫接种：
胎儿期，母亲接种疫苗可预防如B群链球菌和呼吸系统合胞病毒(RSV)感染，为婴幼儿提供被动免疫。新生儿被接种预防RSV、轮状病毒和乙型肝炎病毒感染的疫苗。适合婴幼儿的儿童联疫苗将是DTacp-Hib-IPV-反应球菌-脑膜炎球菌以及其它抗原组份。对于少儿，其包括麻疹-腮腺炎-风疹-水痘。学龄前儿童被推荐使用鼻内流感和口腔mutans链球菌和加强的三联疫苗(MMRV)疫苗。青少年注射STD疫苗用于预防人免疫缺陷病毒，Ⅱ型肝炎病毒(HDV)，HSV-2感染，孕前疫苗将使胎儿免受后继的巨细胞病毒或细小病毒感染。青年人可接种Tdacp和幽门螺旋杆菌疫苗，老年人可接种流感，肺炎和带状疱疹水痘疫苗。另外，旅行者疫苗和地方性疾病疫苗用以预防腹泻和媒体传播疾病。
几种疫苗的优点及缺点
[align=center][color=#000000][/color][size=11pt][b]几种疫苗的优点及缺点[/b]
[/align][/size][size=11pt][/size] 1I @.O V a%[?%F2~
[size=11pt] 亚单位疫苗与合成抗原疫苗的主要优点是其安全性和易于使用，然而，这些疫苗的生产很困难且不方便，保存期短，特别在发展中国家限制了它的使用。而且，纯化的抗原疫苗只刺激抗体反应，而不产生 CTL 免疫，因为这些从外部摄取的抗原不能有效进入 MHC I 类抗原提呈途径，不能被 CD8+T 细胞识别，这极大地限制了这种疫苗在许多胞内微生物感染中的应用。 {(W c%X'kFS
减毒微生物和病毒载体是同时刺激体液和细胞免疫的两种方法。事实上，减毒微生物和病毒载体应该诱导与自然微生物一样的免疫反应。可以有效防御需要 CTL 的感染，如 HIV 、其它病毒、疟疾，这是此疫苗的一个主要优点。人们最关心的是这种方法的安全性。事实上，表达人类感兴趣蛋白的病毒载体，能激发对载体本身的致病反应。质粒 DNA 疫苗也刺激体液和细胞免疫反应，而且没有对载体发生致病反应的危险。然而， DNA 疫苗的经验是有限的，已经开始大量的临床实验来检测其安全性和有效性。
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疫苗的分离纯化技术
[align=center][b]疫苗的分离纯化技术[/b]N+^$^?$Y[/align],kUqY6cF
人们通过以下两个方向的研究以期得到具有更高纯度、无菌性和安全性的疫苗制品：
⑴ 提高疫苗的分离纯化工艺水平； d(Vp }-Z
⑵ 研制更高效、更安全的新疫苗。 $z.fHC`:q,p#Wd4a+{
近几十年来，化学、生物化学、分子生物学和免疫学等学科的空前发展，尤其是基因工程技术的兴起，使得人们可直接从细菌或病毒中提纯有效的蛋白(或多糖)抗原成分制成无细胞疫苗；可通过克隆外源基因到细菌和病毒中，或者突变、缺失有关基因获得基因工程减毒活疫苗；也可通过克隆外源基因到细菌、酵母、动植物及昆虫细胞中表达病原菌的特异性蛋白抗原制成基因工程亚单位疫苗。20世纪90年代后期出现的核酸疫苗则为预防一些长期以来无法预防或预防效果不佳的传染病带来曙光。 x/s ]K_u6E
传统疫苗的处理方法远不能满足这些新疫苗研制和生产的需要。疫苗分离纯化研究方兴未艾，国内外关于疫苗及其分离纯化的论文和专利也相应逐年递增。目前，通过FDA认证的疫苗已有上百种，而正在研制开发中的疫苗达数千种之多，有关疫苗研究的科学论文和专利几乎都涉及到分离纯化技术，近年来这类文献呈现指数增长态势。 ]5[K i$Kg`
除部分多糖疫苗(或多糖结合疫苗)和核酸疫苗外，目前广泛使用和研发的疫苗(尤其是基因工程疫苗)本质上多为蛋白质，具备一般蛋白质的性质，因而其分离纯化与蛋白质的分离纯化具有相同之处。但与一般蛋白质相比，疫苗的普及率高、用量大，且使用对象多为婴幼儿和儿童，其分离纯化相应要求更高；很多疫苗(如乙肝表面抗原)由多聚亚基组成，其免疫原性大于各单个亚基免疫原性之和，分离纯化过程更为复杂；蛋白疫苗和一般基因工程蛋白的最大不同在于其分子量往往高达几十万甚至数百万道尔顿。因而，疫苗的分离纯化和一般蛋白相比又具有不同之处。 D nX]/Mh#M
无论是传统疫苗还是新疫苗，彼此之间在研制方式、组成成分和物理、化学性质及原始来源等诸多方面都存在或大或小的差异，其分离纯化方法具有相对特殊性。针对不同的疫苗制品应选用不同的分离纯化路线，但一般而言，都包括两个基本阶段：初级分离和精制纯化。初级分离阶段的主要任务是分离细胞和培养液，破碎细胞释放产物(如果产物在细胞内)，浓缩产物和去除大部分杂质等，这一阶段可选用的分离方法包括细胞破碎技术、离心沉降和各种沉淀方法等，精制纯化阶段则选用各种具有高分辨率的技术以使产物和少量干扰杂质尽可能分开，达到所需的质量标准，超速离心技术和各种层析技术成为当前达到此目的的主要方法。 2l!Hs+U\z2r(M5x.O IY(|
灭活疫苗或减毒疫苗来源于经减毒或灭活工艺而得的活病原体，或者从被感染的病原体中分离得到的不具传染性的病毒颗粒。这种疫苗由全颗粒菌体或病毒组成，其纯制过程相对于一些亚单位疫苗、基因工程疫苗的生产工艺要简单许多，主要在于去除病毒核酸和杂蛋白，一般只涉及简单分离，早期大多采取连续离心、沉淀、过滤或萃取等物理、化学方法提纯。我国采用酸沉淀法生产百日咳灭活疫苗，就是由菌体培养液加甲醛杀菌灭活后，用HCl调pH至3.8~4.4，静置十几小时自然沉淀出菌体和可溶性抗原，再离心、洗涤而得。
由于具有操作简单、工艺经济且易于放大等特点以及有一定的安全性记录，连续离心法、沉淀和过滤技术在疫苗的分离中仍被普遍采用，但绝大部分由简单分离得到的粗制疫苗中抗原含量较低，且可能含有一些杂质和过敏性物质，一般均存在纯度、活力以及安全性偏低等缺点，难以再通过药物管理机构的批准，因此有必要进行疫苗的进一步精制纯化。为解决这类问题，蔗糖(垫)、CsCl、KBr等梯度离心和高速、超速甚至超高速离心得以利用。此外，差速梯度离心技术也很有应用价值，Karalus 采用此技术纯化嗜血流感细菌(Haemophilus influenzae)外膜脂蛋白P6，先连续离心(9000g)收获菌体超声破碎，再高速离心(21000g)沉淀出肽聚糖和含有P6的未破碎细胞，最后超速离心(100000g)除去肽聚糖，加压透析得到目的抗原组分。沉淀技术方面，除(NH4)2SO4、酸、醇和聚乙二醇(PEG)等继续应用外，近年来微分硫酸铵沉降 (differential ammonium sulfate precipitation) 技术也应用于疫苗的研制中。
为获得免疫原性好、保护性强、毒副作用小的疫苗，早期的纯化工艺依据物质的分子量、密度和表面电荷的不同来分离疫苗，往往以密度梯度离心为主，辅之以超滤、沉淀等技术，如我国乙肝表面抗原和狂犬病疫苗的生产。用该工艺制备的疫苗纯度和性状能符合要求，但抗原回收率不高、操作繁琐且周期长、技术设备要求高，近年来已逐渐为日臻成熟的层析技术所代替，在基因工程疫苗的研制中尤为如此。传统的离心、过滤和沉淀技术更多只是作为整个疫苗分离纯化工艺的起始步骤，用于初步分离过程，层析技术与沉淀、离心等传统分离技术的结合已逐渐成为疫苗分离纯化的主流。
疫苗设计新思路
**** Hidden Message *****!L/hJ:p+_6m0V xtB
[[i] 本帖最后由 nano 于 08-9-13 20:37 编辑 [/i]]
联合疫苗原理
**** Hidden Message *****[[i] 本帖最后由 nano 于 08-9-13 20:38 编辑 [/i]]
新型联合疫苗
**** Hidden Message *****7J,uF0Z n[[i] 本帖最后由 nano 于 08-9-13 20:39 编辑 [/i]]
联合疫苗的应用及问题
[align=center][b]联合疫苗的应用及问题[/b]a L d"G ]&e M m[/align]
联合疫苗的使用，扩大了1次预防接种的防病范围，提高了免疫接种率，减少了接种器材及劳务费用，有利于免疫计划的安排，受种者及其家长/监护人亦易于接受，并推动了EPI的实施。但现有的联合疫苗在使用中也存在一些问题。
一是有些联合疫苗如DPT、OPV等，需接种多次，易发生脱漏而不能完成全程免疫，或免疫间隔不符，这些都会影响防病效果。同时多价联合疫苗的一个特点是有时它不能对所有的血清型提供保护，尽管3价脊髓灰质炎疫苗可以覆盖所有脊髓灰质炎病毒株，但3价流行性感冒疫苗则不能。1个8价的结合肺炎球菌疫苗只能期待覆盖70%—80%的儿童肺炎。这些信息需要清楚地转达给卫生工作者，使他们对疫苗的有效性有一个现实的期待植。同样，一种疾病可由多种致病微生物引起，如Hib、肺炎球菌和脑膜炎球菌都可引起小儿脑膜炎、肺炎；Hib和粘膜炎莫拉氏菌（Moraxella Catarrhalis）都可以引起急性中耳炎；轮状病毒可引起50%小儿腹泻等。这些情况应在结合肺炎球菌疫苗、结合脑膜炎球菌疫苗和轮状病毒疫苗的使用指导中加以明确。
二是有些联合疫苗如MMR是活疫苗，对热不稳定，需在冷链系统中保存及运输。冷链装备的配套及运输费用，据估算可占预防接种所需费用的一半，使一些发展中国家难以承受。
三是目前实施的EPI，只是预防了部分儿童传染病。除现有疫苗外，尚有10多种儿童传染病可用疫苗预防，这些疫苗均在研究开发中。随着新疫苗的开发，按防病需要将逐步增加EPI的内容，如WHO已提出将病毒性乙型肝炎（HB）接种纳入EPI，一些发达国家还包括了Hib。今后将有更多的疫苗逐步纳入EPI，如都是单一抗原成分的疫苗，按现行的免疫程序，免疫计划将很难安排，受种者在出生后1年内很难完成众多疫苗的疫苗接种。因此，为提高防病效果和降低费用，亟待研究开发新型的联合疫苗。
但是，不同的国家免疫程序不同，故联合疫苗应有接种程序的可塑性。一个尚无统一认识的问题是DPT和HB的接种程序。WHO推荐在乙型肝炎高发国家HB的接种程序是0、1、6。这与传统的DPT接种程序不一致。给DPT/HB或DTacp/HB在这些国家的使用带来困难。未来联合疫苗的发展将基于区域性流行病学调查，但联合疫苗的使用在发展中国家有不同的成本效益比。市场导向的疫苗开发者因增强与国家免疫计划的顺应性，以便使更多的人群受益于联合疫苗。
DNA疫苗原理
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DNA疫苗免疫机制
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[[i] 本帖最后由 nano 于 08-9-13 20:41 编辑 [/i]]
DNA疫苗的免疫注射途径
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DNA 疫苗免疫效果主要影响因素
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DNA疫苗的优点及存在的问题
**** Hidden Message *****[[i] 本帖最后由 nano 于 08-9-13 20:42 编辑 [/i]]
DNA疫苗研究进展
[align=center][b]DNA疫苗研究进展[/b] 5J5Mt?:f r[/align]*Q-?6w1S~B:W
1．流感DNA疫苗
1993年，Ulmer等首先报道了用基因免疫可以防治流感病毒。他们将A／PR／8／34流感株（H1 N1 ）NP编码基因山NA插入质粒载体中，构成表达NP的质粒，免疫小鼠后不仅对同林流感病毒有抵抗力，而且获得了对A／HongKong／68（H1 N1株）的保护性免疫。1994年，Webster等以雪貂为模型，注射质粒pCMV／H1后获得抵抗同种病毒攻击的保护作用。b i9v5P%X r/g.y
2．艾滋病DNA疫苗
艾滋病DNA疫苗从1993年 Davis等首先将编码HIV－l胞膜糖蛋白基因的CDNA重组质粒 PMI 60接种小鼠后，促使肌肉再生和脾的增殖反应开始，展开了对难以控制的高度变异性HIV胞膜糖蛋白的研究。1997年，Boyer等的实验表明，HIV的DNA疫苗能够有效抵抗HIV感染。现在，美国已批准核酸疫苗用作治疗艾滋病1期临床试验。
3．乙型肝炎 DNA疫苗 y+V` m1N1p A
1996年，Davis等首先构建了能表达乙型肝炎病毒（HBV）外膜变白的质粒DNA，对小鼠注射后一周可在其血液中检出HBV抗体，并在第四周时抗体水平达最高峰。1997年，Chow等构建了一个HBV胰蛋白和IL一工共同表达的质粒，用该质粒免疫小鼠后发现，同单独表达HBV胰蛋白的质粒免疫的小鼠相比，免疫效率可提高100倍。
4．丙型肝炎DNA疫苗
1996年，Major等将编码HBV核心蛋白的主要抗原决定簇基因与HBV主要蛋白基因融合，构建了重组 HCV DNA疫苗，免疫接种小鼠后，成功地诱导了对两种抗原的免疫应答并检测到了两种病毒的抗体。同年，Tobushige K等将HCV核心蛋白基因的。DNA构建核酸疫苗后，免疫BALB／C小鼠后也产生了针对核心蛋白的免疫应答。
5．伪狂犬病毒DNA疫苗#R)d*sKVR JqP
试验结果表明，它不仅可以诱发体液免疫，也可产生细胞免疫，而且保护时期较长，有的可达一年以上。1996年，Montail等构建了PRVgD基因（由Ⅰ型腺病毒晚期启动子控制）的真核表达质粒，以其接种仔猪，结果显示未曾免疫过的仔猪和经过加强免疫的仔猪能够产生中等水平的中和抗体。$VI6a!b'~ U7BbI%[
6布氏杆菌DNA疫苗
Ercan研究表明，L7／LIZ核酸疫苗在CMV启动子作用下使小鼠抗3B．A urpus230感染能力大大提高。并证明单独使用布氏杆菌单一基因产物作为疫苗， L7／LIZ是最好的一个。
7．血吸虫DNA疫苗
Yang等首先报道用编码日本血吸虫97 Kda分子的基因构建质粒免疫小鼠后均产生了特异性抗体。谢来平等则用日本血吸虫成虫32 Kda分子的基因构建质粒，经100 μg和 200μg两种剂量免疫小鼠后，减虫率分别为5 2.4 3％、 3 6.47％，肝组织减卵率分别为54.19％、54.79％，并明显抑制肝脏虫卵肉芽肿的形成。
8．疟疾DNA疫苗 0q%K A DT k I
1994年，Sedegah等构建了编码约氏疟氏疟原虫环子抱子蛋白的重组质粒，注射BALB／C小鼠后发现，同辐射处理的疟原虫子抱子疫苗相比，此质粒能诱导产生更高浓度的抗体和更高水平的CTL，且对子抱子攻击产生较强的保护力。~k],D T"[`]2b
9．传染性支气管炎DNA疫苗
传染性支气管炎病毒S1核酸免疫质粒的构建已经完成，通过抗原性试验证实，pSVQDS1能够诱导针对传染性支气管炎病毒（IBV）M41株的中和抗体，免疫原性良好。S` za^&I
10．肿瘤DNA疫苗 $i U)k M6}(y9V|]
目前在肿瘤基因治疗上，多采用核酸免疫治疗。反义RNA和反义寡核苷酸治疗亦有许多报道，有的已用于临床。V,V,d+aI;fY`$D
此外，已有报道核酸疫苗对狂犬病、轮状病毒感染、牛疱疹病毒感染、猪瘟、结核病、鼠疫杆菌等感染也有预防作用。现在，流感、艾滋病、倾单纯疱疹病毒、T细胞淋巴瘤、乙型肝炎等疾病的核酸疫苗已开始进入人体试验阶段。
[b]DNA疫苗的展望IA$e9p H^ uH,V Y|(h
[/b] 核酸免疫虽然是近几年来才发展起来的一项新的生物技术，但是它的问世对于难以预防和治疗的疾病提供了新的希望，已对医学的发展起到重大的推动作用，展示了诱人的前景。"x zc[ G&D D#{FjlD
我们也应看到现在的核酸疫苗的应用存在着一些问题，对于DNA疫苗来说，制备工艺、生产成本、免疫效果均不是影响其转化的关键，而安全性问题是制约DNA疫苗能否最终临床应用的瓶颈。而如应用对象问题、安全问题、免疫耐受问题、有效目的基因选择问题、完美载体的构建问题、目的基因高效表达的问题、抗原进入机体后表达难以调控问题、婴儿免疫后因代谢较快而无法持续表达问题、污染问题及启动子选择问题，这些也是核酸疫苗目前需要解决的问题。;N:kOfU9[
但是，核酸疫苗具有无比的优势：如化学性质稳定，便于保存运输，易于构建和大规模生产；从免疫效果上看，既可以激发体液免疫又可以激发细胞免疫；质粒载体可重复使用，又便于选择抗原决定簇，具有治疗导向作用；可以同时构建编码不同蛋白质重组质粒，预防多种疾病，制备联合疫苗，甚至“万能”疫苗等。核酸免疫将是今后研究的热点，尤其随着基因组计划研究的深入展开，核酸免疫在医学上的应用会有突飞猛进的发展。而兽医学核酸免疫又具有丰富的自然动物宿主这个优势，故更应该抓住机遇迅速发展。
随着分子生物学和免疫学的不断进步，人们对DNA疫苗认识会更加深入，其作用机制将会被进一步揭示。届时，人类可以进一步地提高DNA疫苗免疫效果、最大限度地消除潜在威胁，相信：不久的将来，DNA疫苗必将取代传统疫苗，为人类和动物健康以及社会进步做出新的贡献。
肿瘤疫苗原理
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肿瘤疫苗研究现状
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